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第十四章 水平律动与肺动脉高血压

 一般我们说的高血压是指从左心室出来的主动脉及与它联系的动脉系统的血压,可以简单在肘部量测到。“肺动脉高血压”则指从右心室出来到肺的血压值,此部份需要借助其他仪器测量。由于先天或其他原因产生肺动脉狭窄、紧缩或肺部纤维化阻塞等原因,心脏需要非常出力才能将血打到肺部,以致无法顺利交换新鲜含氧血回到心脏,而肺动脉写压与阻力飙升,这就是肺动脉高血压。此种情况并非常见,但却可能严重威胁健康。身体由于无法顺序到肺部获得含氧血,患者会有明显氧含量不足现象,出现呼吸急促、运动困难甚至嘴唇手指发绀。


  近十年来虽然有许多新药物出现,但是在“肺动脉高血压”的治疗上仍然有许多缺点与限制。除了药物外,医界也持续研究是否有其它方法可以改善“肺动脉高血压”。以下我们就来讨论水平律动对于改善“肺动脉高血压”是否有效?记得我们在第三与第四章所提的水平律动会增加血流剪力,刺激内皮细胞分泌的“内皮松弛因子”,包括一氧化氮、前列环素及前列腺素。而这些物质都可以松弛血本无归张力,所以理论上可以预防或改善“肺动脉高血压”,但实际情况如何呢?


  本章实验首先证明小猪在水平律动后可以明显提升一氧化氮的浓度四倍,前列环素增加 26%,第二型前列腺素增加 42%,而且律动停止后过 3 小时,此三物质还持续上升,其他会收缩血管恶化肺动脉血压的荷尔蒙如内皮素-1、肾上腺素、新肾上腺素、皮质素则都没有因为水平律动而改变。
  第二个实验则证明小猪在接受抑制一氧化氮合成药物后心输出量减少,系统动脉血压与肺动脉血压变高。此时给予小猪水平律动后,系统动脉血压回降,而肺动脉血压回降更多。可见水平律动的确可以降低系统动脉血压及肺动脉血压,而且降低肺动脉血压还更明显。
  第三个实验则证明小猪气管被灌入胎便导致窒息后,心输出量、主动脉压、主动脉阻力,肺动脉压与肺动脉阻力都变差。但接受水平律动的小猪则明显主动脉压、系统血管阻力降低,而肺动脉压及肺血管系统阻力下降更多,此项成果可以维持到 150 分钟以上,证实水平律动可以降低肺动脉压及肺血管系统压力。 
  第四个实验则比较水平律动后在人体内自然增加的一氧化氮量,与吸入一氧化氮在体内增加的量。吸入 80 ppm 浓度的外源性一氧化氮,动脉与静脉中浓度会增加约 3 倍左右。而在使用水帄律动 1 小时后的浓度是没有律动小猪的 5.7 倍,而且不很快降低,在律动停止后第 3 小时,浓度更高到 6 倍以上。以实际浓度比较,吸入外源性一氧化氮浓度是 75 μMol/l,而水帄律动 3 小时后是 163μMol/l, 可见水平律动在体内产生的一氧化氮量还比直接吸入一氧化氮量还多 2.2 倍。再加上水平律动简单便宜、更没有药物或外源性的一氧化氮可能的副作用与缺点,所以使用水平律动是改善治疗动脉高血压的策略选择及辅助治疗。
 
20 公尺呼吸管
 
  还记得多年前家访一位家庭主妇,年纪轻轻才三十多吧,但却必须全天依赖氧气,否则就无法呼吸。我们坐在客厅,她热心的要去厨房切水果请我们,但是氧气机在客厅,所以必须拉着 20 公尺长的管子到厨房。看她戴着氧气罩,拖着呼吸管,我们都感到一阵心酸。她得的怪病叫“肺纤维化”导致的“肺动脉高血压”。追溯原因,其实很不值得,那时台湾坊间流行吃泰国减肥菜,其实它根本不是菜,而是一种有毒的丛木叫“守宫木”,那段时间因为减肥误食守宫木而罹患“肺纤维化”有几十例,她不幸也是其中之一。
 
肺动脉高血压的原因
 
  正常人肺动脉血压在 18-25 mmHg,若在休息、静止状态时,肺动脉压高于 25 mmHg 或运动时高于 30 mmHg 时,就可称为肺动脉高压肺动脉高血压。可分为原发性与次发性“肺动脉高血压”两类。像上述例子是次发性。原发性“肺动脉高血压”非常少见,原因不明,出生就有,常见原因如肺动脉狭窄,先天性心室间隔缺损、动脉导管未闭,病情都很严重,婴孩因缺氧而嘴唇或手指发绀。次发性肺动脉高血压较常见但临床症状较轻,可能没有发绀现象,然而病人通常有呼吸急促,动喘现象。常见的原因包括(1)自体免疫疾病:类风湿性关节炎、系统性红敤狼疮、多发性神经炎等导致的肺动脉炎;(2)慢性肺病:肺纤维化,尘肺、肺癌、支气管哮喘、爱滋病肺感染;(3)心脏或血栓问题:肺动脉栓塞、左心功能不全、门脉肺高血压、二尖瓣狭窄或闭锁不全;(4)血液黏稠度改变:血浆黏度增加、红细胞增多症。
  肺动脉的结构要了解这个疾病必顸对于心肺的结构有基本的认识。在人体称为动脉者都是从心室出来的血管,回到心房的血管则称为静脉。心脏出来的动脉有两条,一条是主动脉,一条是肺动脉。主动脉从左心室出来将新鲜含氧血血液带到身体各部位。肺动则是从右心室出去到肺部的动脉,带着低氧血液进入肺部,在肺部交换成新鲜含氧的血液后,再从肺静脉回到左心房,进入左心室,再经主动脉输出到全身各器官与组织。由于某些疾病阻塞、狭窄、紧缩或碰到阻力,肺动脉需要非常出力才能将血打到肺部,无法顺利交换新鲜含氧血回到心脏,这就是“肺动脉高血压”。
 
知识易开罐:肺动脉高血压的治疗
  “肺动脉高血压”现在有几种治疗方式:
  (1)是吸入一氧化氮,一氧化氮可以舒张肺动脉血压,所以可以治疗此病。但缺点是一氧化氮极容易与血红素结合,对血红素的亲合性是氧气的40万倍,产生“变性血红素” (methemoglobin, MetHb),这种变性血红素无法携氧,因此可能加重缺氧的情形。另外,由于一氧化氮本身是强氧化剂,如果浓度太高可能产生有自由基的氧化物 NO2、N2O2、亚硝酸及硝酸等毒素,造成急性肺水肿,或是“酸性间质性肺炎”。而且使用时不可骤然停止,否则会造成严重反弹肺高血压现象(rebound pulmonary hypertension)。一般吸入型一氧化氮只限用于婴而缺氧性呼吸衰竭与原发性肺动脉高血压。
  (2) 前列腺素(Prostaglandin)制剂。前列腺素有强力血管扩张作用,抑制血小板凝固及具有细胞保护及抗增生作用。现在上市药品可分为:前列腺环素(prostacyclin) (Epoprostenol,Floan)、前列腺类似物 (prostanoid):如 Beraprost(口服型)、Trepostinil (Remodulin,皮下注射)及 Iloprost。Epoprostenol 是前列环素(prostacyclin)的针剂,问题也不少,首先必须透过中心静脉管持续输注,所以只能在病房执行,容易产生感染;二是有许多不舒服的副作用如潮红低血压、恶心、呕吐、头痛等等;更糟的是效果不够好,研究显示只有 41%获得改善,而且死亡率并未降低。最后,价格十分昂贵,一小瓶价格 4 万多元。Treprostinil,半衰期比前列腺环素长,需利用迷你唧筒作皮下持续注射;Iloprost,可以用持续静脉注射,口服或雾化吸入法来投予。Beraprost 属于口服型的前列腺类似物目。
  (3)内皮素接受器拮抗剂 (Endothelin Receptor Antagonists):bosentan,为口服制剂,缺点是须每个月追踪肝功能,价格有也极贵,每颗健保价就高达 1892 元。
  (4)其它还有“瑞肺得” (Revatio),此药就是威而钢。威而钢原是一种可以扩张血管治疗高血压的药,因为可以改善阴茎海绵体的功能,所以成为治疗阳萎的药物。最近辉瑞药厂以威而钢进行大规模实验后,证实威而钢也可以治疗“肺动脉高血压”。但改名叫瑞肺得。
 
  近十年来虽然有许多新药物出现,但是在“肺动脉高血压”的治疗上仍然有许多缺点与限制。是否有其它方法可以改善“肺动脉高血压”呢?以下我们就来讨论水平律动对于改善“肺动脉高血压”的研究。水平律动可以增加血流剪力,刺激内皮细胞分泌一氧化氮、前列环素及前列腺素,所以是非药物,治疗预防“肺动脉高血压”的辅助疗法。
 
实验 1:水平律动产生一氧化氮、前列环素及前列腺素(PGE-2) 
 
  透过水平律动可以以刺激血管内皮同时产生三样扩张肺动脉的物质:一氧化氮、前列环素(prostacyclin)及第二型前列腺素(PGE-2)。迈阿密团队以 6只小猪来实验,实验组小猪接受强度+/-0.4g,每分钟180次,60分钟的水平律动,而对照组小猪没有接受律动。分析比较未律动前,律动一小时后及停止律动 3 小时后的血中生化指标的改变。
  对照组并没有改变,但接受水平律动组的小猪:(1)硝酸盐 Serum nitrite,这代表一氧化氮的浓度增加四倍,从28升高到1小时的160,律动停止后过3小时还在163(p<0.01)。(2) 6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1),这是前列环素在血中的代谢物,可代表血中前列环素的浓度。经过水平律动后,浓度从152到 1 小时的192,增加 26%;律动停止后过 3 小时到 223,增加 47% (p<0.01)。(3) 第二型前列腺素:经过水平律动后,浓度从 246 上升到 1 小时的 354,增加 42%,律动停止后过 3 小时上升到 451,增加 83% (p<0.05)。其他会收缩血管恶化肺动脉高血压的荷尔蒙如内皮素-1(endothelin-1)、肾上腺素、新肾上腺素、皮质素都没有因为水平律动而改变。(11) 
  可见经过短短一小时的水平律动,就可以刺激体内产生对付肺动脉高血压的“复仇者联盟”:一氧化氮、前列环素及第二型前列腺素,三位一体来扩张松弛肺动脉,缓解此难治复杂的问题,而且律动停止后过3小时时,这些物质浓度不仅不减,还持续上升。
 
实验 2:水平律动降低系统血压与肺动脉血压
 
  亚当敦又利用8只小猪实验,小猪麻醉后插管维持呼吸与心跳,然后先测量心输出量、系统动脉压与肺动脉压的基础值。然后打一种药L-NAME,这是抑制一氧化氮合成酶的药物。施打L-NAME的小猪无论是系统动脉血压及肺动脉血压都会明显升高,而心输出量则明显降低。在打完此药30分钟后,心输出量降低89%(0.87到0.46),系统动脉血压增加170%(从122到329),肺动脉血压增加180%(从25到70)。此时再给予小猪水平律动60分钟,结果在律动后小猪的心输出量慢慢回升(0.46到0.53),系统动脉血压回降70%( 329到244),肺动脉血压更回降118%(70到38)。可见水平律动的确可以降低系统动脉血压及肺动脉血压,而且降低肺动脉血压还更明显。
 
  此时研究者再给小猪打第二剂的L-NAME,看看小猪的这些指标是否会再恶化。有趣的是,这三项指标,观察到90分钟都没有再改变。这表示L-NAME抑制一氧化氮合成酶的作用被水平律动产生的一氧化氮合成酶所抵消中和,所以慢慢的原来升高的系统血压及肺动脉血压又恢复回来,而且在水平律动当中,L-NAME 的提升系统血压与肺动脉血压并降低心输出量的坏作用完全被阻挡下去。可见水平律动对于预防或改善系统性高血压与肺动脉高血压都是非常有效的方法。(4) 
 
实验3:小猪胎便窒息实验证明降低动脉压
 
  另一实验更有创意,他们利用12只小猪,先麻醉插管,以呼吸器协助呼吸,插入各种动脉与肺动脉管路来监测主动脉、肺动脉的血压与阻力。后然后从气管中灌入胎便,导致小猪窒息,来做实验。小猪分两组,传统组与水平律动组。在胎便吸入后每半小时测量一次心输出量、主动脉压、主动脉阻力,肺动脉压与肺动脉阻力。在胎便阻塞后小猪的主动脉、肺动脉的血压与阻力都明显增加。然而水平律动组的小猪在第15 分钟后主动脉压降低19%(82到66,p<0.05),系统血管阻力降低18%(54到44,p<0.05),而肺动脉压降低73%(26到7,p<0.05)及肺血管系统阻力降低36%(11到7,p<0.05),此项成果可以维持到150分钟以上没有改变。
 
  未接受律动组的小猪在胎便阻塞气管后所有值都变坏,如果取120 分钟的水平律动组与对照组比较,可以看到更明显的差异。水平律动组比对照组:主动脉压差9%(67对73,p<0.05),系统血管阻力差89%(49 对75,p<0.05),而肺动脉压差162%(8对21,p<0.05),肺血管系统阻力更差到233%(6对20,p<0.05)。
 
  以上实验,证实水平律动可以降低主动脉与肺动脉压力与血管阻力,而对于肺动脉压力与血管阻力的降低更为明显(5)。可见水平律动对于高血压与肺动脉高血压患者的确是很好的非药物改善策略。 
 
实验 4:比较吸入一氧化氮与水平律动产生的一氧化氮
 
  一氧化氮在肺动脉高血压的治疗上扮演关键角色。在临床上增加一氧化氮的方法可以吸入一氧化氮。此种为“外源性的一氧化氮”,虽然有效,但由于高浓度一氧化氮有毒性,所以必顸非常小心,临床上使用只用5 ~80 ppm的浓度,正常情况时70%的吸入的一氧化氮会在2天内排出去。 (89)
   
  水平律动后在人体内皮细胞自然产生的一氧化氮,称为“内源性的一氧化氮”。有些人会问水平律动后虽可以制造一氧化氮,但数量够吗?这的确是令人困惑的好问题。要解答此问题,最好的答案就是比较水平律动自然产生的一氧化氮量与吸入一氧化氮在体内增加的量。
  美国国卫院凯侬 Cannon RO 3rd 以 16 位男女研究,因为一氧化氮生命太短,很难测量,所以应用上医学以一氧化氮代谢物-血中硝酸盐(nitrate)浓度来代表体内一氧化氮的浓度。那吸入 80 ppm 浓度的外源性一氧化氮,动脉与静脉中硝酸盐浓度会从 18.8 提升到 106.8 μMol/l,约增加 4 倍左右。(45)
  但比较亚当敦小猪实验,他发现使用水平律动1小时后的浓度是没有律动小猪的5.7倍(28比160 μMol/l, p<0.01),而且律动停止后第3小时,浓度更高到6倍以上(28比163μMol/l, p<0.01)。(11) 比较以上两实验,吸入外源性一氧化氮是106 μMol/l,而水平律动3小时后是163μMol/l, 水平律动在体内产生的一氧化氮量居然还比直接吸入一氧化氮产生的一氧化氮量还多1.5倍。再加上水平律动简单便宜更没有外源性的一氧化氮可能的毒性与缺点,所以是治疗肺动脉高血压的策略选择及辅助治疗。

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