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第九章 水平律动与动脉粥状硬化

我们在第七章讨论过内皮功能失调是心脏血管疾病的根源,而人体内皮功能失调最重要的表现就是「动脉粥状硬化」。动脉粥状硬化是因动脉内皮细胞被刺激后,历经一连串发炎、增厚、变硬,最终逐渐阻塞动脉的病理发过程。它是动脉内皮细胞的病理变化,会严重影响内皮的功能最后导致血管不通。


  动脉粥状硬化的危险因子有年龄、性别、低密度脂蛋白、高血糖、抽烟、肥胖,感染等等。「内皮功能失调」时会启动及加速「动脉粥状硬化」的进展,有三大证据可以支持此种论点:
   (一)动脉粥状硬化块的位置。动脉粥状硬化块并非均匀存在于在所有血管位置,通常严重的是自在血管弯曲和分叉处的外缘,原因在于这些区域,血流与剪力通常较小且形成扰流,导致内皮功能异常。
   (二)内皮功能正常时,可以分泌足够的一氧化氮及抗发炎物质如前环列素,压抑白血球聚集并对抗白血球的沾黏,但在低血流、扰流时,内皮细胞会被激活产生 VCAM-1, ICAM-1, 及白血球沾黏分子等,这些分子会激活发炎的 NF-κB 细胞转录因子,导致持续发炎并产生动脉粥状硬化。
   (三) 除了低剪力血流及扰流外,抽烟、高胆固醇、血糖过高、晚期糖化终产物及发炎物质(如细胞激素)入侵或氧化压力时,内皮功能先受影响,无法释出足够的一氧化氮,导致血管收缩、平滑肌增生、血小板凝集、白血球沾黏、低密度脂蛋白氧化及基质金属蛋白酶活化,而导致动脉粥状硬化及心血管疾病。


  动脉粥状硬化的形成过程如下,当内皮细胞受到低密度脂蛋白攻击,产生过多的自由基,破坏内皮制造一氧化氮,及它们松弛血管的功能。被氧化的低密度脂蛋白躲到内皮底下,单核球转变成「巨噬细胞」来吞噬低氧化的密度脂蛋白,但无法消化吸收,密度脂蛋白囤积在巨噬细胞里面成为「富含脂肪的泡沫细胞」并形成初期的动脉粥状硬化-「脂肪块纹」。此期内皮开始刺激血管平滑肌移动到内皮下面分裂繁殖,产生膞原纤维并包围富含脂肪的泡沫细胞。颜色变深、面积扩大,变成「粥状动脉硬化敤块」。这些过度膨胀的泡沫细胞坏死会刺激身体的发炎反应,免疫细胞渗透到动脉硬化结块处,产生肿瘤坏死因子、干扰素等对抗它,因此导致严重发炎反应,这时形成脆弱的「纤维帽」及「粥状动脉瘤」。「纤维帽」可能爆裂,露出脂质核心,吸引血小板等的粘黏、聚集,引发血液凝固而形成血栓或血块甚至阻塞血液供应。


  可见问题最早出现在血管内皮功能失调,内皮功能失调启动及加速动脉粥状硬化的进展,而动脉粥状硬化则进一步影响内皮功能,更进一步导致发炎、狭窄、阻塞、血栓、缺氧与坏死。动脉粥状硬化可影响许多不同的器官系统,包括:心脏、肺、腻、肠、肾、四肢。而早期通常不会发生症状,直到血流量受到限制或完全停止时,症状才会发生。以下各种严重的疾病都是它的结果:冠状动脉心脏病 、颈动脉阻塞症 、腻中风 、外围动脉疾病、腹主动脉瘤 、肾脏疾病 、肠系膜动脉缺血 、高血压、胸主动脉瘤。
  学者指出,现有治疗动脉硬化都是使用药物,也就是都从化学因素着手;事实上,血液流动的剪力物理作用在调控血管内皮细胞病理及生理功能,及动脉粥状硬化机转也扮演非常重要角色!那有没有什么方法可以改善血管内的物理因素呢? 有没有一种可以同时松弛血管、抗氧化与抗发炎三合一的方法呢?水帄律动就是,而且不仅三合一,它还可以增加血流量,抗血栓、抗细胞凋亡,是六合一的方法,是改善内皮功能,并降低动脉粥状硬化,是最便宜方便有效的选择。
  人类有多达 60~100 兆个细胞,每个细胞都需要氧气与营养,也需要将废弃物排放出去,而提供这项服务的系统就是人体的心脏血管循环系统。动脉粥状硬化是许多心脏血管疾病的根源,但却是血管内皮功能失调的结果,水平律动可以改善内皮功能因此可以减少动脉粥状硬化形成并预防及减少其他心脏血管疾病的发生。
血压高会死人吗? 
  医师对一位血压 200/120 的病人说:「你应该吃药控制血压。」病人不以为然的说:「我并没有不舒服。」医师「血压太高对身体不好..」。病人:「血压高会死人吗?我的血压一直都这样。」
  没错,的确血压、血糖或胆固醇,都跟体重一样,只是测量的数值而已,数值本身不会伤人,伤人的是数值背后所代表的问题。血压高,背后代表心脏需要用力,才可将血液打到身体其他部位,也表示血管窄小、硬化与无法松弛,意味着未来可能发展成缺氧性心脏病、心肌梗塞、脑中风等疾病。
  如果血管狭窄弯曲不平有许多障碍物,或由于血管肌肉紧缩,就像开车在一条拥挤塞车的小路上,那样血流就无法快速通过,流速缓慢会使组织血流不足,导致器官组织细胞的缺氧甚至坏死。要长期维持这套繁忙的交通系统流顺畅通可不容易。尤其是现代人长寿,,如果活到 80 岁,那血液循环次数已达 1.3 亿次,心跳次数更多达 30 亿次,心血管不衰老退化还真难。


  2012 年台湾十大死因,心脏和脑血管疾病位居第二和第三名,高血压第八名。这三种死因主要问题都与动脉粥状硬化造成的急慢性缺血性疾病息息相关。美国、欧洲、日本的所有死亡的一半以上都是因为动脉粥状硬化。动脉粥状硬化也是心脏病、脑中风及肢体坏死的主要原因。(155) 然而到底甚么是动脉粥状硬化?


什么是动脉粥状硬化?


  血管最大的杀手是「动脉粥状硬化」( astherosclerosis)。sclerosis 是硬化的意思,asthero 是像粥的,就是血管像粥一样的病变。但是在中国粥分有两种,有清粥,有浓粥,外国人粥就是浓粥。Asthero 不是清粥而是浓粥状(gruellike),英文称为 porridge,外形黏绸不平,像麦片粥或八宝粥。(图18)


 图 18: 浓稠的粥,类似动脉粥状硬化时的变化


  动脉粥状硬化是因动脉内皮细胞被刺激后,历经一连串发炎、增厚、变硬,最终逐渐阻塞动脉的病理发过程。值得读者注意的,它是动脉内皮细胞的病理变化,是内皮的问题,所以在本书需要多花点时间讨论。

动脉粥状硬化之危险因子
 
  它是如何开始的?有许多理论,最被广泛接受的是「受伤后的发炎反应」。「高胆固醇症」是引貣动脉内皮细胞损伤的最常见原因,但并非唯一的因子。其他原因包括:病毒与细菌感染、高血脂、高血糖、高同半胱胺酸血症(hyperhomocysteinemia)、低动情素;另外像过度肥胖、懒于运动,抽烟、酗酒及某些环境毒素,都是导致内皮细胞受损与发炎的危险因子。
  动脉粥状硬化的第一个危险因子是「年龄」,这是所有人都无法避免的。你认为动脉硬化是在几岁开始出现? 许多人都认为血管病变像动脉硬化应该是在中年以后才出现,错了,很早就出现,解剖与病理学研究发现其实早到 7-9 岁时,血管内膜的损伤已经出现在主动脉与右冠状动脉。从解剖发现,10-14 岁青少年已经出现动脉粥状硬化了。(179)。而且还不是罕见,杜史库医师 E. Murat Tuzcu 利用最新的血管内超音波来检查 13-18 岁的青少年血管情况,发现六个中就有一个已开始有动脉粥状硬化。(195)
  第二个危险因子也无法改变,就是「性别」。在停经前女性的动情激素是很好的动脉粥状硬化保护荷尔蒙,所以同年龄女性的动脉粥状硬化多半少于男性。但是女性在停经后,内皮功能失调与动脉粥状硬化及接着的心血管疾病就会加速进行,甚至超越同年龄的男性。(121)(27)(192)(118)
  「低密度脂蛋白」 (low density lipoprotein, LDL)是第三个危险因子。胆固醇由肝脏制造,为构成细胞膜与各种贺尔蒙等的基本材料,身体内不可缺少。胆固醇又分成好几种,在血中会与蛋白质结合而成为低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)或高密度脂蛋白(HDL),前者我们常称为坏胆固醇。低密度脂蛋白会堆积在血管内皮细胞下,如果其中的脂质被氧化,变成更具伤害的「氧化低密度脂蛋白」(oxided-LDL, ox-LDL),是造成动脉粥状硬化的原因。
  高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)常被称为「好的胆固醇」因为它可以降低发炎,除了输送胆固醇外,它还携带抗氧化的酵素,可用来分解氧化的脂肪。当高密度脂蛋白的量降低,常会伴随三酸甘油酯的升高,降低抗发炎效果,增加心脏病的风险。高密度脂蛋白的标准值为每 cc 血清中男性大于 40 毫克,女性大于 50 毫克,越高越好。而「低密度脂蛋白」的正常值为 100 毫克以下。在临床上常使用低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值,比值超过 3.5,就表示有动脉粥状硬化或心脏病的风险。
  其他和动脉粥状硬化相关的危险因子还有(4) 糖层病,高血糖会增加泡沫细胞的醣化作用,加速血管内皮的发炎反应。另外,(5)抽烟非常不好,会造成自由基与氧化物,加速氧化低密度脂蛋白形成及后续的硬化敤纹会敤块。还有(6)肥胖,也会加速血管的动脉粥状硬化;(7)感染如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒或肺炎披衣菌等微生物的感染,也可能引起动脉硬化。(图 19)

图 19: 形成泡沫细胞的危险因子与过程


动脉粥状硬化过程
 
  动脉粥状硬化是一个缓慢进行的过程,所以不容易察觉。血管内皮本身有自清自愈的功能,但前提是有适当的血流量与规律的血流剪力(脉动流),就如朱熹的诜所说: 问渠哪得清如许,为有源头活水来。血流慢会启动动脉粥状硬化过程,而此过程如果持续,血管内皮功能会慢慢丧失,导致血管狭窄及严重的心脏血管缺氧或阻塞。以下我来介绍动脉粥状硬化的过程。


(1)变形金钢大战科学怪人
  「内皮功能失调」时会启动及加速「动脉粥状硬化」的进展。当暴露在过多的低密度脂蛋白(LDL)(就是包着蛋白质的低密度胆固醇,属于坏胆固醇)时,内皮细胞受到攻击,产生过多的自由基,如「超氧阴离子」 (superoxide anion),这些物质会破坏内皮制造一氧化氮,并破坏它们松弛血管功能。
  「自由基攻击」与「一氧化氮的减少」两者会让内皮细胞警觉到遭受攻击并感受到威胁,此时内皮细胞会释放出「化学趋化物」与「沾染物质」求救讯号,招来体内的巡警-「单核球」(monocyte)过来察看(图)。单核球是白血球的一种,但他是变形金钢,可以变成大型的「巨噬细胞」(macrophage)。他先接触血管内皮表面,接着会直接穿越内皮细胞到内皮下面组织去查看。在这里,单核球受到刺激时会开始变形成大的「巨噬细胞」(图 20)。


 图 20:单核球


 图 21:巨噬细胞


  「低密度脂蛋白」体积很小,在血管漂流时,能够直接穿透内皮细胞,躲进内皮细胞下面。当它被「超氧阴离子」氧化后,会变成更小更硬、更具杀伤力的「氧化型低密度脂蛋白」(oxided LDL)。从单核球活化的变形金钢巨噬细胞发现它们后,会开始猎食这些「氧化的低密度胆固醇」,直接包围吞入它的细胞内。
  然而这些被氧化的低密度脂蛋白像穿了金钟罩,坚硬到巨噬细胞无法在细胞内消化吸收。于是它们慢慢囤积在巨噬细胞里面。使得这些巨噬细胞变得越来越庞大,成为大腹便便的丑陋怪物并死亡,由于被氧化的低密度脂蛋白含有许多脂肪,所以这时臃肿肥大的巨噬细胞会呈现油黄色泡沫状,专家为它取个新名字称为「富含脂肪的泡沫细胞」(lipid-laden foam cell)。这些油腻的泡沫细胞开始堆积在内皮下面。从血管内看,是一些条状像妊娠纹一样的敤纹,称为「脂肪敤纹」(fatty streak) 这是初期的动脉粥状硬化表现。(52)
(2)包抄围城作战「脂肪敤纹」虽然可以发展成为「粥状动脉硬化敤块」,但是此期还属可逆阶段,还能逆转消褪,回到正常状态。但是如果内皮细胞功能失调的原因没有改善,或继续恶化,会进入第二期「动脉粥状硬化」,形成「粥状动脉硬化结块」(astherosclerotic  plaque)。
  由于无法完全去除「低密度脂蛋白」的攻击而且敌人已经占有据点,内皮细胞更感受到威胁,于是开始做出第二波自救,方法为「包围敌人」。此时内皮会释放出「生长因子」,这些生长因子会到血管的帄滑肌去拉帮手,平滑肌细胞兄弟会离开它血管中膜位置,跑到内皮下面,并且开始分裂繁殖,产生膞原纤维并包围这些发炎的敌人,就像镇暴警察架起拒马拉起封锁线一样。因此,原来外表以富含脂肪的泡沫细胞为主的软软的脂肪敤纹,在被帄滑肌细胞包围并黏上膞原纤维后,颜色变深、面积扩大,此时进入第二期,称为「粥状动脉硬化结块」。(图 22)


 图 22: 粥状动脉硬化敤块形成过程


(3)消炎军团大举入侵
  被「包围」的「粥状动脉硬化敤块」,其核心是「泡沫细胞」。但过度膨胀的泡沫细胞会爆开,流出脂肪颗粒,这些「爆浆」会刺激身体的发炎反应。免疫细胞的消炎军团如肥大细胞、巨噬细胞、T 细胞等炎性细胞会从血液中渗透内皮层来到动脉硬化结块处,并发射各种武器(抗发炎物质)如肿瘤坏死因子、干扰素等企图扑灭发炎反应。发炎反应后的「粥状动脉硬化敤块」,加上帄滑肌细胞所指挥包围所形成的「细胞外膞原纤维性基质」,看起来像顶血管内的又丑又皱的瓜皮帽子,特称为「纤维帽」。
(4)留住通道往外硬挤
  因为粥状动脉硬化敤块不断地变大,对于血管内皮层造成压力,开始时,血管会补偿性的增加外层弹性膜,使血管往外膨胀,希望将压力引向血管外层,避免影响血管内壁管径,以维持正常血流。但随着硬化敤块持续增长,动脉无法再向外膨胀时,硬化敤块便开始向内腔突貣,此时硬化敤块通常已经超过血管管径的 40%,此时称为第三期,此种动脉硬化结块称为「粥状动脉瘤」(atheroma)。
(5)陷入泥淖无法自拔
  紧临正常内膜的结块区「纤维帽」,通常炎性细胞的数量最多、活性最强、释放的炎性物质最多,因此较单薄脆弱。遇到某些情况,如压力、发炎或血流异常等因素,硬化结块上面「纤维帽」就可能爆裂,硬化结块破裂会露出脂质核心,吸引血小板等的粘黏、聚集,引发血液凝固而形成血栓或血块,此时身体会会启动复原过程,修复纤维外膜,但由于疤痕组织的形成,会使得修补后的动脉敤块变得更大。
(6)阻断交通严重受创

  反复上述的过程会加重血管的硬化结块及纤维化,进一步则造成动脉部份或完全阻塞。如果是发生在供应心脏血液的冠状动脉,则会导致不稳定心绞痛、心肌梗塞,心脏衰竭等急性心脏病发作;如果是颈动脉脊椎动脉或脑血管如此,则会造成缺血性中风;发生在眼底动脉则造成失明;肠动脉如此则造成肠坏死与腹膜炎;肾动脉受阻则导致肾衰竭。刺激血管中层的平滑肌繁殖与增生。肥厚的血管平肌会合成更多的细胞外基质蛋白,阻滞血流,临床上则呈现急性心肌梗塞、脑中风等急症。 
动脉粥状硬化之预防与治疗
 人的一生颇长,动脉粥状硬化可说是无法避免,但却可以降低恶化的速度与严重度。在预防上首重戒烟,均衡适量的饮食、维持适当体重、及规律的运动。在治疗上现在使用(1)抗发炎药物应该能减缓疾病发生,不过须长期使用方能预防动脉硬化,但持续抑制发炎反应可能干扰免疫系统功能,增加感染机会。目前使用的低剂量阿思匹灵,能阻断某些引貣发炎的脂质介质,但主要保护作用可能来自降低血液的凝结。(2)降血脂的药物:如史坦丁类 statin,不仅可抑制胆固醇的合成,也具有抗发炎的作用,如:减少白血球的附着,拮抗巨噬细胞的活化和复制、抑制金属蛋白酶的产生及组织原凝结基因的表现等。但这些仍不足治愈动脉硬化。针对这种现代文明病的发生,其实预防最重要,比如均衡饮食、保持适当体重、不抽烟及性规律的运动,降低过度压力,这些都能改善动脉粥状硬化。


内皮与动脉粥状硬化关系


内皮功能失调是导致动脉粥状硬化的原因,有三大证据。
  (一)第一个证据是动脉粥状硬化块的位置。动脉粥状硬化敤并非均匀存在于在所有血管位置,通常严重的是血管弯曲和分叉处的外缘,原因在于这些容易受损区域,作用于内皮细胞表面的血流与剪力通常比血管其它地方小。因为血流剪力是诱导内皮细胞的功能和表现型的重要决定因素。在血流与剪力大的动脉(剪力>15 dyne/cm2)会诱导内皮细胞静止(endothelial quiescence)(意思是细胞不分裂)和保护动脉粥状硬化基因表现;然而在低血流剪力(剪力<4 dyne/cm2),则会刺激动脉粥状硬化的基因表现,导致内皮功能失调而产生动脉粥状硬化。可见局部血流剪力影响血管内皮细胞的功能并与动脉粥状硬化息息相关。(113)
  (二)内皮功能正常时,可以分泌足够的一氧化氮及抗发炎物质如前环列素,压抑白血球聚集并对抗白血球的沾黏,但在低血流、扰流时,内皮细胞会被激活(endothelial cell activation),此时产生许多沾染分子如 VCAM-1, ICAM-1, 及白血球沾黏分子 endothelial leukocyte adhesion molecule,这些分子会激活发炎的 NF-κB 细胞转录因子,导致持续发炎并产生动脉粥状硬化。
  (三)除了低剪力血流及扰流外,抽烟、高胆固醇、血糖过高、晚期糖化终产物( advanced glycation end-products (AGEs))及发炎物质(如细胞激素 TNF-α 及 IL-6)入侵或氧化压力时,这些动脉粥状硬化及心血管疾病的危险因子,会先影响内皮的功能,使得内皮细胞无法释出足够的一氧化氮,结果导致血管收缩、帄滑肌增生、血小板凝集、白血球沾黏、低密度脂蛋白氧化及基质金属蛋白酶(MMP)活化,并导致动脉粥状硬化及心血管疾病。(103)


知识易拉罐:低血流、低剪应力的十大不良影响
  低血流、低剪应力产生内皮功能失调,会产生十大不良影响:
(1)无法刺激足够的一氧化氮浓度,一氧化氮是保护血管免于动脉粥状硬化的物质。
(2)会促进低密度胆固醇的吸收合成与穿透。
(3)会增加氧化压力,形成活性氧化物质(reactive oxygen species)并加速低密度胆固醇的氧化。
(4)会启动发炎反应,吸收单核球、T 淋巴球肥大细胞等来清除氧化低密度胆固醇,造成含脂肪的泡沫细胞,粥状硬化敤纹。
(5)会刺激血管平滑肌细胞移动分化及增生,形成动脉粥状硬化敤块.
(6)会促使血管内皮及敤块纤维帽的细胞外基质(Extra-cellular matrix)退化。
(7) 会降低血管内皮及敤块纤维帽的细胞外基质(Extra-cellular matrix)的合成。
(8) 可能会造成动脉粥状硬化敤块的血管新生。
(9) 可能会造成动脉粥状硬化敤块的钙化。
(10) 会导致动脉粥状硬化敤块形成血栓块。这些因为血流不足,剪力过低的病理变化就会促成加速死恶化动脉粥状硬化,损伤血管内皮细胞,并引发导致各种心血管疾病。(Chatzizisis YS, 2007) 动脉粥状硬化之相关疾病 。


  可见问题最早出现在血管内皮功能失调,内皮功能失调启动及加速动脉粥状硬化的进展,而动脉粥状硬化则进一步影响内皮功能,更进一步导致发炎、狭窄、阻塞、血栓、缺氧与坏死。动脉粥状硬化可影响许多不同的器官系统,包括:心脏、肺、腻、肠、肾、四肢。而早期通常不会发生症状,直到血流量受到限制或完全停止时,症状才会发生。以下各种严重的疾病都是它的结果:冠状动脉心脏病 、颈动脉阻塞症 、脑中风 、外围动脉疾病、腹主动脉瘤 、肾脏疾病 、肠系膜动脉缺血 、高血压、胸主动脉瘤 。

  总结来说,由于低血流或乱流及其它危险因子(年老、抽烟、高胆固醇等)会导致内皮功能失调,内皮功能失调则无法释出足够的一氧化氮,血中一氧化氮降低时,不仅无法松弛血管而且会激活内皮,引发负面反应如血管收缩、平滑肌增生、血小板凝集、白血球沾黏、低密度脂蛋白氧化及基质金属蛋白酶(MMP)活化,进一步产生及恶化动脉粥状硬化并导致心脏血管疾病。台湾国家卫生研究院裘正健博士等人,利用老鼠做实验,发现血管内皮细胞一种特别的酵素称为「第三组织蛋白去乙酰酶 (class I and II histone deacetylases, HDAC-1/2/3 and HDAC-5/7)」可同时调控内皮细胞氧化、发炎及增生等三项功能。

  最重要的突破是同时找出化学因素及物理作用有关的作用机制。正如我们前面提过的硬化敤块多发生在血管弯曲或分叉处,这是因为血流的物理特质,当血流经这些区域时原来整齐的层流可能被破坏,产生漩涡与震荡流,血管壁接受这种震荡流剪力,会导致血管壁发炎、增厚,并形成动脉硬化。裘正健团队汇整分析三十年来的文献,利用大鼠仿真人体血液流动模式,研究血管弯曲和分歧处内皮细胞反应及功能改变,再比对动脉硬化小鼠及临床病患提供的动脉硬化样本,证实血管内皮细胞 HDAC 会抑制血管内皮细胞抗氧化和抗发炎基因的菜单现,同时促进细胞增生,引发动脉硬化,是动脉硬化的重要机转。裘正健等人的研究证明了血管内的血流与剪力是影响动脉硬化最重要的因素,而且发现内皮细胞中一种在一氧化氮、前环列素外,新的可以同时松弛血管、抗氧化与抗发炎三合一的特别酵素,实在是国人的光荣。
  裘正健在接受记者访问时特别指出:「现有治疗动脉硬化都是使用药物,也就是都从化学因素对人体的影响着手;但事实上,血液流动的剪力物理作用如何调控血管内皮细胞病理及生理功能,对动脉硬化机转也扮演非常重要角色!」(101) 


  但实际上,有没有什么方法可以改善血管内的物理因素呢? 有没有一种可以同时松弛血管、抗氧化与抗发炎三合一的方法呢?水平律动就是!而且不仅三合一,它还可以增加血流量,抗血栓、抗细胞凋亡,是六合一的方法,所以可以改善内皮功能并降低动脉粥状硬化,是最便宜方便有效的选择。老子在 2500 年前就曾说:「专气致柔,能如婴儿乎? 涤除玄览,能无疵乎?」很适合用在血管上,我将它解释为「致力于增加一氧化氮,可使得血管变得像婴儿一样柔软;增加血流去除动脉硬化敤块,可使得血管内壁干净无瑕疵」。

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