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第七章 内皮功能是心血管疾病的晴雨计

读过前几章,读者应该已经明白,由于拍频效应,水平律动能够增加人体血流量与血流剪力,而透过血流剪力,水平律动能刺激血管内皮细胞产生大量一氧化氮及其他物质如:「前列环素」、「第二型前列腺素」、「组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂」、「肾上腺髓质素」及血管新生成长因子等等。
   这些荷尔蒙或因子可以松弛血管、抑制血小板凝固、降低发炎、减少血栓、抑制帄滑肌增生,也能抑制动脉的粥状硬化、溶解血栓,预防栓塞、降低静止膜电位的去极化及与钙离子过度负荷,达到细胞内钙平衡,保护心脏细胞,预防心脏缺氧伤害,改善腻心血管疾病等等好处。这些种种物质与作用,都是血管内皮的功能。事实上,血管内皮控制以上种种的物质,我们讨论许多水平律动的好处,而这些好处,一句话总结,就是「改善血管内皮功能」。
  血管内皮构造很简单,看起来只是血管内壁单薄的一层里衬细胞,但它的生理作用却非常特殊而且十分复杂,有人称它为「人体最大的器官」,也有专家说它是「心血管疾病的晴雨计」;更有人说它是「冰山」,不断有新的物质与作用被发现。其实,血管内皮存在的目标很单纯,那就是维持「血管的恒定性」,也就是「控制血管张力,维持正常血压,提供良好循环,迅速供应血液」到身体所有部位。
  人们年轻健康时,这个功能可以容易做到,但年长、抽烟、肥胖、糖层病、胆固醇过高等等,慢慢的,多数人都有「血管内皮功能失调」甚至是血管内皮失能,内皮功能受损时便导致动脉粥状硬化、高血压、缺氧性心脏病、心肌梗塞、腻中风等等各种腻心血管疾病出来,而这些毛病又会恶化内皮的功能,导致越来越严重。
  水平律动可以预防改善「血管内皮功能失调」,预防、缓解与改善腻心血管疾病。由于血管内皮功能是脑心血管疾病的核心问题,而血管内皮的改善也是水平律动作用的关键,所以本章介绍血管内皮功能及水平律动与它之间的关系。要改善内皮功能,有药物治疗、基因治疗与机械介入。水平律动是最简单安全,证据充份、效果明确的机械介入法,可以配合协助其他的治疗方式。
  血管「内皮细胞」是人体血管内壁,一层薄薄内衬细胞而已,可以想象它是铺设在血管地板的磁砖。但如果你认为它只是层血管地板而已,那就大错特错了。血管内皮功能非常复杂,在人体担任十分重要的任务。主要任务是调控血管张力,影响它最重要的是血流与血流剪力。血流剪力会刺激它分泌各种调控物质。而水平律动的最重要原理则是透过律动影响血流与内皮细胞,所以要进一步讨论水平律动前,读者需先对于血管内皮细胞有基本的认识。


人体及哺乳类最大的器官


  人体内有许多器官,有空心的像心脏、肺脏、胃肠,膀胱、子宫;有实心的像肝脏、肾脏、腻、骨骼、肌肉等,但身少却有一个很大的器官,连专家都没注意到,因为它不像实心或空心的器官那样明显,那就是「血管内皮」。有人认为它是「人体及哺乳类最大的器官」。(38)
  为什么说它是最大的器官呢?人体血管内皮细胞数目多到吓人,数目达1-60 兆之多。排成一列的话,相当于从地球赤道走到北极的距离,长达 9600 公里!血管内皮铺开来面积达 7 帄方公尺,你说它不大吗?然而要称为一个器官,必顸要能分泌某些荷尔蒙或传递讯息,执行处理身体某种特殊的功能,并与其它系统的沟通合作。


内皮功能


  内皮的功能是甚么呢? 伦敦大学学院血管生理学教授迪恩费德 John Deanfield 称为「血管恒定性」(Vascular Homeostasis)。(60)我们知道,对于身体内某些特殊敏感而且会危害生命的东西,必顸严密控制调整与维持在安全范围内,这就是「恒定性」。例如体温,温度太高或太低,人体就会受伤害,所以必顸维持在 37 度左右,这是体温的恒定性。其它还包括血糖、钠钾电解质及酸碱度等恒定性。
  在人类,「血管恒定性」指的就是「控制血管张力,维持正常血压,提供良好循环,迅速供应血液」到身体所有部位。为了执行此项攸关生存的重要工作,它必顸能够持续监督血管张力与血流的变化,并派兵遣将去处理血管张力不正常的变化,维修血管的完整,保持血管的畅通。另外,它也得去抵抗外来的攻击(如发炎)或内在的问题(如出血、栓塞)。要处理这种种问题,内皮细胞配备许多武器,包括:血管张力因子如「一氧化氮」、「超极化松弛因子」,「血管紧缩因子」,抗发炎因子如「前列环素」及「前列腺素」,抗血栓因子如「血纤维蛋白溶解酶活化因子」tPA,「凝血因子」等等。
  内皮功能研究的突破,要归功于 1998 年诺贝尔医学奖得主美国化学家系伯·佛契哥特的研究,他最早发现内皮细胞分泌「血管内皮分泌松弛因子」影响血管张力(后来了解是一氧化氮)。 (78) 从此,科学家才渐渐了解血管内皮原来非常、非常重要,是调控制人体血管张力与血流的重要器官。内皮细胞不正常会导致许多严重的慢性疾病,从血管硬化、心脏病、腻中风到勃貣障碍都是,现在医界统称为「内皮功能失调」或「内皮失能」(endothelial dysfunction)。事实上,「内皮功能失调」的研究,已经成为今天医学的重要课题。


内皮角色


  要了解「内皮功能失调」,首先我们需了解内皮细胞的功能。内皮功能十分复杂,再加上学界不断的发现它的新物质与功能,所以有人认为内皮是一种冰山,大部份的功能都藏在那薄薄的一层细胞下面。(156) 我用比较浅显的比喻来描述它的功能。
1.调度员
  在此体系中,内皮细胞负责监督血流量,维持正常的血液循环。所以它不仅要能提供血液和组织液的代谢交换,并且需要能够合成和分泌多种生物活性物质。它的功能首先是要维持血管的通畅,为了这样,它必顸持续监控血流速度与血流量。这些监测系统是由内皮细胞内部一套完整的「机械感受器」来执行,它们可以监督血流速度与血流量。此部分很像铁路的电腻监控中心,不一样的是,每个内皮细胞都有监控中心,而且能立即做出反应,透过血管的收缩或舒张,改变血流量,以维持血管张力,调节血压。此部份能力,可以称为「调度员」功能。(20)
2.清道夫
  另外,血管内皮细胞必顸负责清扫血管,使得管路畅通,没有垃圾杂物或沾黏物体。内皮本身材质就像不沾锅的铁氟龙,它光滑的表面具有天然的抗凝血成分,像肝素,可以减少血栓的形成和血小板沾黏。如果有血栓或纤维蛋白形成,它也能分泌各种抗血小板、抗凝血、抗血栓及溶纤维物质,溶解它们,避免通道被占据。如果有伤口出血,它能释出凝血物质及凝血因子,避免出血扩大。此部份能力,可以称为「清道夫」功能,
3.守门员
  此外,它还具有某些特殊的功能,可以称为「守门员」功能,也就是设立在重要血流关卡,盘查血中输送的内容物,以决定物质可否输送进入某些重要器官。最有名的就是「大腻血管障壁」及「肾丝球血管屏障」。前者是进入大腻的关卡,后者则是进入肾脏的关卡。内皮「守门员」会挡住许多毒物,不让它们进入大腻或肾脏造成伤害。
4.消防队
  还有一点非常重要的功能,那就是抗发炎作用,可以称为「消防员」功能。内皮的面积展开来有三个网球场那样大,许多细菌病毒或毒素可以伤害内皮细胞导致后续的免疫发炎反应。持续发炎会导致内皮失去它的原有功能,所以内皮细胞上会分泌抗发炎物质,好像消防队员去灭火一样,扑灭发炎反应。
5.开路工
  除外,内皮细胞也负责新生血管功能。一些组织受伤后需要新生血管来增加血液供应,内皮细胞可以制造新生血管以供应需求。此部份能力可以称为「开路工」功能。此能力有时会被疾病滥用,反而导致情况恶化。如糖层病人视网膜血管增生导致失明,癌症的血管增生,导致癌细胞增生及转移。(52)


知识易拉罐: 内皮细胞有那些功能?
  内皮细胞在监控维持血管交通的畅通,迅速供应身体各部位所需要的血液与氧气,有以下功能:
1.维持血管平滑肌张力
2.管制血管新生作用及细胞繁殖
3.媒介反炎及免疫反应
4.管制血管穿透性
5.管制血栓溶解
6.管制白血球沾黏
7.管制血小板沾黏与聚迭
8.管制脂肪氧化
内皮如何监控血流


机械感受器


  内皮细胞的监控中心就是内皮细胞的「机械感受器」,在内皮细胞膜上面基质有一群由「醣蛋白组成的绒毛」,此种绒毛由「糖氨聚糖」glycosaminoglycans 组成,它可以感受各种血流形式的力量如压力或剪力。血流的大小速度会对内皮产生不同力量的摩擦剪力,导致内皮细胞上层基质的分子形态改变及内皮细胞骨架的变形,并产生恢复形状的反弹力量称为「剪应力」。
分泌血管松弛因子与收缩因子
  血流剪应力会促使内皮细胞产生一系列的变化,主要作用在细胞核内的蛋白质,这些是一连串称为「瀑布般的反应」(cascade)。主要是产生两类互相对抗物质,一类是「血管松弛因子」,可以让血管扩张,增加血流量,降低血压;对抗它的则是「血管收缩因子」,可以让血管缩,并增加血压。「血管松弛因子」阵营主帅有「一氧化氮」、还有「前列环素」、「肾上髓素」(adrenomedullin)、「超极化松弛因子」(endothelium-derived hyperpolaring factor) 、松弛血管兼利层的「C 型利钠激素」 (C-type natriuretic peptide)等大将。
  当然血管不能只有松弛,必顸维持适当张力,在血压太低时它会释出「血管收缩因子」,此阵营则包括「血栓素 A2」(TxA2), , 「血管紧张素-II」 (angiotensin II, All),「花生四烯酸之代谢物」(arachidonic acid metabolites), 「内皮素-1」(endothelin-1,ET)等大将。血管内的血流力量会扩张血管直径,此种血管扩张是因为血流剪力关系,但是过度的扩张会引发血管帄滑肌钙离子电通道开启并收缩血管,所以太高或太低的血管张力都会导致「血管收缩因子」的释放并收缩血管。(36)
分泌血栓凝血调节因子
  由于出血或血栓会导致血液供应出问题,所以内皮细胞还能分泌对抗凝血及抗血栓的物质「第八凝血因子」 (von Willebrand factor ,vWF), 「血纤维蛋白溶解酶活化剂抑制剂」 (plasminogen activator inhibitor ,PAI),与抑制凝血的「组织型血纤维蛋白溶解酶活化剂」(tPA)及「凝血酶调节素(thrombomodulin,TM)。


(表 2)

分泌物质     血管效应
一氧化氮NO     Vasodilator; inhibits VSM growth; anti-platelet; inhibits leukocyte adhesion
前列环素PGI2     Vasodilator; inhibits VSM growth; anti-platelet; inhibits leukocyte adhesion
超极化松弛因子EDHF     Vasodilator
肾上髓素AM     扩张血管Vasodilator
利钠激素CNP     扩张血管Vasodilator;
抑制帄滑肌增生inhibits VSM growth 
血栓素A2 TxA2     收缩血管Vasoconstrictor; 活化血小板堆集activates platelet aggregation
内皮素-1ET     收缩血管
血管紧张素-II AII     收缩血管Vasoconstrictor;
诱导帄滑肌成长induces VSM growth;加强白血球沾粘 enhances leukocyte adhesion
组织型血纤维蛋白溶解酶活化剂tPA     溶解血栓Thrombolytic
血纤维蛋白溶解酶活化剂抑制剂PAI     抑制血栓溶解Inhibits thrombolysis
第八凝血因子 vWF     凝血因子Coagulation factor 凝血酶调节素TM    
抑制凝血Inhibits coagulation


表 2: 内皮细胞泌的分泌血栓凝血调节因子


(NO, nitric oxide; VSM, vascular smooth muscle; PGI2, prostacyclin; EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor; AM, adrenomedullin; CNP, C type natriuretic peptide; TxA2, thromboxane A2; ET, endothelin; AII, angiotensin II; PAI-1, plasminogen activator inhibitor; vWF, von Willebrand factor; TM, thrombomodulin) 

内皮功能失调


  一如上面所说的,内皮细胞负责维持身体血流与循环,如果内皮受损,功能不正常时,就会导致许多疾病,严重影响健康。这 30 年来医界对于内皮的研究十分透彻。内皮功能失调是导致血管动脉粥状硬化、高血压、血管重塑及接下来冠状动脉病、心肌梗塞及心脏衰竭的源头。简单的说,内皮功能失调是心脏血管病的源头。


如何检查内皮功能?


  内皮功能的失调貣源于内皮细胞受伤,但要如何知道内皮细胞受伤呢?内皮受伤最明显的表现在于一氧化氮加速分解及一氧化氮的合成减少,导致血中一氧化氮浓度明显降低。在临床上,医界一直没有测量血管内皮细胞功能的技术直到 1990 年发明高频血管多卜乐动态超音波,此项内皮功能检查现在常用的检验称为「内皮依赖型血流性血管扩张」 (endothelium-dependent flow-mediated vasodilation) 简称为 FMD。(55)
  作法上有许多种,最常用的是「肘动脉内皮功能测量」 (brachial artery endothelial function,BAEF)。方法是将血压带绑在前臂上,在肘部使用超音波先测量基准值,过一分钟后将血压带全松开后再同位置再测量一次。通常定义内皮功能失调为:「内皮依赖型血流性血管扩张」小于等于 4.5%。(图16)


图 16: 「肘动脉内皮功能测量」 (brachial artery endothelial function,BAEF) 方法

 

内皮细胞受损原因


  造成内皮细胞受损的原因很多,有外在与内在的因素,包括尼古丁、氧化压力、高胆固醇、糖层病、发炎、感染导致的血管痉挛、血栓形成、白血球与血小板沾染与凝集、异常的血管增生、动脉粥状硬化及高血压。(201) 另外现代人常见的代谢症候群,也就是「胰岛素过高症」,会加速一氧化氮分解,降低一氧化氮的合成,也会导致内皮功能失调。(148) 水帄律动证明可以改善修补内皮功能的失调,我们会在以下详细说明。

内皮细胞的修补


  内皮细胞数目达 1-60 兆之多,其中许多会受伤或老死,估计内皮细胞的寿命约 30 年,如果内皮细胞不断死亡,那就无法维持正常的内皮功能。所以身体还有一群内皮细胞的补充兵替代役。这些补充兵来自骨髓,在血液中巡回,可以取代死去的内皮细胞称为「内皮祖细胞」(endothelial progenitor)。它可以转变成内皮母细胞及内皮细胞取代受损死去的内皮细胞。人老衰或生病时,「内皮祖细胞」会逐渐减少,内皮细胞功能也就逐渐失调,心脏血管疾病便越来越严重。研究显示血中「内皮祖细胞」数量与内皮扩张血管功能成正比关系。(86)


血流剪力与内皮功能


  上面我们仔细的解释了内皮细胞与动脉粥状硬化与心血管疾病的关系,逐渐累积的医学证据是「内皮细胞的功能失调是导致动脉粥状硬化及一系列腻心血管并发症的基础」。 (193)

如何维持内皮健康?


  但是要怎样做才能维持内皮细胞的的正常功能,不让它失调呢?维持内皮细胞功能最重要的因素是「血流量」。规律帄顺与适当强度的脉动流,会在血管内皮造成良好的剪应力,这种剪应力可以阻止动脉粥状硬化的形成,也可以抑制血栓形成、白血球沾黏、帄滑肌增生及内皮细胞凋亡。
  在笔直且平滑的的动脉壁上,此种剪应力的范围在每帄方公分 15-70 达因(dynes/cm2)。这种剪应力是健康的。在刚刚提到的乱流位置区,内皮剪应力会明显降低,如果低于 10-12 达因(dynes/cm2) 则称为「低剪应力」。低剪应力通常会发生在血管的狭窄阻塞的下游处,分岔处的外侧及接近分岔处及内皮不帄滑处,在这些地方规律的层流常会会被打散开来形成分流、逆流,回旋与漩涡,导致血流扰乱而且速度变慢,内皮剪应力变得不稳定而且变小,在短暂距离内产生剧烈的变化。

(图 17) 低剪应力或不稳定剪应力区段容易形成动脉粥状硬化。


  老鼠的实验显示低剪力比不稳定剪应力更严重,还会导致发炎及容易血管破裂。(49)所以最重要的血管内皮维护工作就是维持正常的剪应力,避免有害的低剪应力。此点水帄律动可以帮忙,水平律动能够增加血流量,改善血流低剪力,同时改善内皮功能。

图 17:低剪应力通常会发生在血管的狭窄阻塞的下游处,分岔处的外侧及接近分岔处及内皮不平滑处, 为什么低剪应力产生问题?
「内皮细胞激活」 但是为什么「低剪应力」会导致血管「内皮功能失调」呢?

  在上面已经提过血管内皮上面有「机械感受器」,内皮细胞不仅能感受剪应力的大小而且本身还可以自我调控。当剪应力正常时,透过细胞核内一种称为「丝裂原活化蛋白激酶」 (mitogen-activated protein kinases,MAPKs) 路径,会刺激「机械感受基因」产生保护内膜免于动脉粥状硬化的反应表现,如释放「一氧化氮」、「前列环素」、「肾上髓素」、「超极化松弛因子」等。 相反的低剪应力时则会抑制「机械感受基因」,产生血管紧缩、促动脉粥状硬化与促血栓的反应表现,如产生「血栓素 A2」(TxA2), , 「血管紧张素-II」 (angiotensin II, All),「花生四烯酸之代谢物」(arachidonic acid metabolites), 「内皮素-1」(endothelin-1,ET)等。(39) 
   简单来说,低剪应力时会向上调控基因,促进发炎,血栓与增殖的基因反应与蛋白质生成,此种状态称为「内皮细胞激活」(endothelial activitation),它会产生「内皮沾粘分子-1」, 「细胞间沾粘分子-1」, 及白血球沾黏分子,并激活发炎的 NF-κB 细胞转录因子。再加上无法释出足够的一氧化氮,结果导致血管收缩、帄滑肌增生、血小板凝集、白血球沾黏、低密度脂蛋白氧化及活化基质金属蛋白酶, 并导致动脉粥状硬化及心血管疾病。(103)可见低剪应力导致的「内皮细胞激活」是心脏血管疾病的源头。
知识易拉罐: 当血流剪力太低时内皮细胞激活状态产生的内皮分子 「内皮沾粘分子-1」(vascular cell adhesion molecule 1 ,VCAM-1):会导致内皮被沾黏的分子 「细胞间沾粘分子-1」Intercellular Adhesion Molecule 1,ICAM-1):会导致内皮被沾黏的分子 白血球沾黏分子 endothelial leukocyte adhesion molecule (又称为 E-selectin):会导致白血球沾黏的分子基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs):这是可分解细胞外基质(extracellular matrix,ECM) 蛋白的酵素,在动脉粥状硬化及癌细胞转移扮演重要角色  NF-κB 细胞转录因子:一种细胞核内发炎的的讯息途径。
 

  可见,内皮细胞对于血流有两相反应:规律足够的好血流会刺激内皮产生好的像一氧化氮等物质,保持血管的健康生理状态;而不规律不足的血流则会刺激内皮产生坏的像白血球沾黏分子等物质,破坏血管产生病理变化。


  总结来说,血管内皮细胞的功能仰赖适当的血流剪力,血流量变少或速度变慢都会导致内皮的剪应力过低,此时会启动向上调节细胞核内基因,产生许多负面的物质,导致血管内皮功能失调,启动动脉粥状硬化形成,产生心脏血管疾病。动脉粥状硬化严重时还会形成敤块,造成血栓及血管阻塞,导致心肌梗塞、腻中风等严重并发症,所以有专家说「内皮功能是心血管疾病的晴雨计」(203),也有人认为「内皮功能是心血管疾病的水晶球,可以预测未来的心脏血管疾病」(173)。 
   可见血管内的「低剪应力」是一系列心脏血管功能恶化的罪魁祸首,擒贼先擒王,要改善心脏血管功能,预防心脏血管疾病,降低心脏血管疾病恶化,首务之急就是提升血管内的剪应力,改善血管内皮功能的失调。
现在医学保护内皮的策略
  许多药品可以放松血管、降低血压,降低胆固醇,防止血栓或降低发炎反应,但却没有办法直接提升血流量,增加血管内皮的剪应力。现在医学用来保护内皮策略有三。
  第一是药物介入:如史他汀类药物statins(肝脏制造胆固醇的HMG-CoA 还原酶抑制)及第 5 型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitors),可诱导内皮细胞制造一氧化氮。peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta (PPAR-β),可以降低或阻断内皮与白血球的互动;tPA(tissue plasminogen activator)可以抑制内皮血栓形成,但研究效果并不一致,而且药物介入在严重期如心肌缺氧前或缺氧后才介入效果都不理想,因为药物在微细血循中效果不好。
  最近较新的研究是红血球生成素(Erythropoietin , EPO),它也有刺激内皮型一氧化氮磷酸化及内皮祖细胞生成的作用,所以可以保护细胞,并在缺氧后修补内皮细胞。动物及早期人体实验显示效果不错。
  第二是基因介入:透过病毒或其他载体,现在已经可以进行某些心血管的基因治疗,作法上可以强化法或减弱法。如强化细胞核内一氧化氮合成
酶、心房利钠肽 atrial natriuretic peptide、抗氧化物质;也可以减弱如抑制血管缩物质如血管紧张素 angiotensin、血管发炎物质如细胞黏着分子或发炎基因 NF-κβ 的基因表现。虽然有些成功的动物实验,但还在貣步阶段,也还缺乏严谨的人体临床实验。(120)(91)
  第三是机械介入:有水平律动与「体外反搏疗法」(Enhanced External Counterpulsation, EECP)两种,体外反搏疗法是利用肢体的充气将血流在舒张期打回心脏,限制较多,作业上也有点复杂,我们在第十章讨论。水平律动可增加体内血流与剪力。刺激内皮产生一氧化氮、前列环素、第二型前列腺素、 tissue plasminogen activator (t-PA), 及肾上髓素等有利物质保护内皮,此部份证据从细胞、老鼠、小猪到人类的实验都有。亚当敦在2010 年有一篇回顾文章「针对内皮」其中有极详尽的讨论,他认为最严峻的考验在于心跳停止时,而水帄律动对于心跳停止病人,无论是急救前使用(preconditioning)、急救时使用(conditioning)、或急救后使用(postconditioning),效果都十分卓越。(20)
  可见水平律动透过周期性的血流加速度,直接提高血流量,提升内皮剪应力,改善血管内皮功能,是近年来对于改善内皮细胞功能最简单有效且具充份证据的治疗策略。
  下一章我们就来讨论水平律动改善心脏血管疾病。水平律动透过血浪制造提升内皮剪应力,透过一氧化氮松弛血管保护组织,因而达成预防与缓解心脏血管疾病。

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