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第六章 水平律动刺激其他荷尔蒙

由于拍频效应,水平律动增加人体血流量与血流剪力。在上一章我们已经详细介绍许多的临床实验证明水平律动刺激内皮细胞产生大量有利健康的一氧化氮。这些一氧化氮不仅可以保护健康者降低心脏血管疾病机会;而且可以保护已经有心血管疾病者,松弛血压、降低发炎、减少栓塞及动脉粥状硬化。
  但是水平律动刺激血管内皮,其实不仅只制造出一氧化氮而已,它也刺激内皮产生其他各种有利健康的荷尔蒙与其他因子。这些包括(1)「前列环素」:它是「前列腺素」家族的一员,具有强力松弛血管的扩张作用、能抑制血小板凝固、有细胞保护及抗增生作用,也能抑制动脉的粥状硬化水平律动产生的前列环素除了可以。(2)第二型前列腺素:可以调解免疫反应,放松血管平滑肌。(3)「组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂」(tissue-type plasminogen activator,tPA)抗原浓度与活力的增加,能够溶解血栓,降低栓塞机会。(4)「肾上腺髓质素」(Adrenomedullin):此物质主要的作用是降低血压,维持血管张力,是最强的内在血管松弛剂,除了调控血管张力外,它还可以向上调节血管新生,及强化细胞对于氧化压力及缺氧的伤害。(5) 血管新生成长因子:水平律动可以在受伤缺氧的地方向上调节细胞核制造与血管新生有关的各种蛋白质 加速血管新生与成长。(6)改善「细胞间的钙恒定性」:降低静止膜电位去极化及降低钙离子过度负荷,达到细胞内钙帄衡,保护心脏细胞,预防心脏缺氧伤害。
  更棒的是,在增加上述有益成份同时,水平律动并不会增加肾上腺素, 新肾上腺素, 皮质醇及血管凝结因子等可能有害健康的物质。可见水帄律动是透过许多内皮分泌的物质来达到改善健康预防疾病的目的。
  水平律动后身体不仅刺激内皮分泌一氧化氮而已,它还刺激内皮细胞分泌其他荷尔蒙来保护心脏血管,基本上这牵涉到许多复杂的生理变化。让我们从原本以为存在于男人精囊保护摄护腺的物质,后来变成无所不在,功能多变的「前列腺素」谈起。
诡异多变无所不在的前列腺素
  水平律会刺激人体产生「第二型前列腺素」与「前列环素」,对身体产生重要的影响。然而甚么是前列腺素、前列环素呢? 它们有什么作用? 要谈这个,我们要回溯前列腺素的发展史。1934 年瑞典名药理学家乌尔夫·冯· 奥伊勒(Ulf von Euler),从男人前列腺及精囊中发现在一种脂性物质,具有降血压及促使平滑肌收缩的作用,他将此物质命名为「前列腺素」(prostaglandins, PGE)。他因此项重大贡献荣获 1970 诺贝尔医学奖。
  几十年来的研究,现在了解前列腺素不仅限于男性,也不仅存在于前列腺,而是分布于全身,各器官从腻、神经、心脏、肺、肾、胃、肠、子宫、肾上腺到脂肪组织都有,其中以精液含量最高。它是身体非常重要物质,对身体有重要的影响。又分成许多亚型,「第一型前列腺素」(PGE1)和「第二型前列腺素」(PGE2)呈现完全不同的作用。PGE1 具有抗发炎反应之作用, PGE1 类似于类固醇,阿敦匹灵及其他非类固醇抗发炎药(NSAID)之药理作用;PGE2 相反地会促使炎症反应之发生。 「前列环素」(Prostacyclin; PGI2) 也是「前列腺素」家族的一员,或称为「前列腺素 I2」,具有强力血管扩张作用、也可抑制血小板凝固、细胞保护及抗增生作用,也可抑制动脉的粥状硬化。
  在心肌梗塞的动物实验中,前列环素与一氧化氮均具有心肌保护作用,而且两者有加成作用,并会影响彼此的合成。前列环素不仅与一氧化氮有密切的相关,而且证据显示前列环素是经由「过氧化物体增殖激活受体」 (PPAR) 发挥其作用。PPAR 已被证实与脂肪代谢调节有关,且可使血管硬化病灶稳定,不继续恶化。除此之外,PPAR 与一氧化氮均已被证实与某些细胞生理有关,包括细胞周期的休眠与细胞凋亡机制。(67) 


实验1:水平律动产生前列环素及第二型前列腺素


  水平律动除了刺激血管内皮细胞释出一氧化氮外,还可以刺激产生其他物质。亚当敦(Adams JA)以18只小猪实验,分成对照组与水平律动组,后者以+/-0.4 g,每分钟180次,律动60分钟后,在第1小时及第4小时抽血检查。结果显示小猪的血中前列环素(prostacyclin)及第二型前列腺素(PGE-2) 在水平律动后明显增加很多。研究前列环素时,他们使用前列环素的稳定代谢物6-Keto-PGF1-α来代替前列环素。 6-Keto-PGF1-α浓度在律动1小时增加26%(154到192 pg/ml),到第4小时增加45%(154到223 pg/ml);而第二型前列腺素浓度在律动1小时时增加 44%(246到354pg/ml),到第4小时增加83%(246到451 pg/ml);而对照组未接受律动,前列环素与第二型前列腺素在第1及第4小时时与基础值一样,没有改变。会引起血管收缩,血压上升的「内皮素」endothelin-1,在水平律动前后则没有改变。(11)  水平律动产生的前列环素除了可以松弛血管,保护内皮细胞外,以可以抑制血小板凝固、抗血管平滑肌增生作用,及抑制动脉的粥状硬化过程。水平律动产生的第二型前列腺素则可以调解免疫反应,放松血管平滑肌。

 

实验2: 水平律动的心脏保护作用也透过第二型前列腺素 


  巴敦古医师(Bassuk JA)以实验证明如果使用环氧化酶抑制剂则会降低水帄律动保护心脏的作用。他将 17 只老鼠分成两组,麻醉插管后,一组打「环氧化酶抑制剂」Inodmethacin,一组打食盐水。接着使用电击使老鼠到心室颤动阶段,经过 3 分钟未处理,然后两组都接受水帄律动 15 分钟及心肺苏醒术救回。结果他发现回到自发性血液循环 3 小时的对照组有 78%,而打Inodmethacin 则只剩下 63%。
  一开始时打 Inodmethacin 一组的老鼠大腻局部血流量即变得较少,在自发性血液循环恢复 2 小时后,Inodmethacin 更明显抑制大腻及心脏的局部血流量。 使用心脏超音波检查时显示 Inodmethacin 组的心肌受损异常,尤其是心壁运动分数系数(wall motion score index,WMSI)明显降低。检验血中心肌酵素指标 creatine phosphokinase (CPK) 及 Troponin I,此两者会在心肌受损时明显提升。在 Inodmethacin 这组果然看到这两种心肌酵素比对照组高了 4 倍。
  这些现象是因为 Inodmethacin 是「环氧化酶抑制剂」,会抑制前列腺素的心脏保护作用,所以在 Inodmethacin 组的老鼠心脏才会比对照组明显受伤。由此可见在水平律动的心脏保护作用中,除了透过一氧化氮,也透过第二型前列腺素。水平律动能够预防与改善心脏血管功能不部份是因为血管内皮释出的第二型前列腺素。 (32) 


知识易拉罐:消炎止痛剂与第二型环氧化酶抑制剂


  止痛消炎药有两种,一种是类固醇,另一种称为「非类固醇类抗发炎药」(Nonsteroid Anti-inflammatory Drug, NSAID)。「非类固醇类抗发炎药」之所以能够止痛退烧消炎,是因为能够抑制一种称为「环氧合酶」cyclooxygenase(COX)的产生。「环氧合酶」是一种酵素,负责合成重要的前列腺素家族的导介物质,当组织受到刺激伤害如外伤、感染、毒素等,身体会活化环氧合酶。环氧合酶则会使用一种特别的脂肪酸,称为「花生四烯酸」来制造第二型前列腺素(PGE2)、前列腺素 F2α( PGF2α)及血栓素等前列腺素。环氧合酶有分成两种:第一型 COX-1 与第二型 COX-2。COX-1 存在于大部分的人体细胞中,促使体内产生前列腺素以维持肠胃道黏膜的完整性及维持肾血流,另外也存在于血小板中以调节血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2)的产生,TXA2 是一种血小板活化物质,会促使血小板凝集而产生血栓。而 COX-2 则会促成前列环素 prostacyclin (PGI2)的生成,前列环素会诱导发炎反应而导致疼痛、肿胀及不适感,然而前列环素却是一种强效的血管扩张剂,而且能抑制血小板的凝集。
  一般的止痛药会同时抑制 COX-1 和 COX-2;当 COX-2 被抑制时,会使前列环素减少而产生消炎止痛的作用,但前列环素被抑制同时也会促使血小板的凝集,血管收缩对于心脏血管不利。而 COX-1 被抑制时,则会破坏肠胃道黏膜的完整容易导致胃溃疡会胃出血等副作用。近年来药厂已经研发出只作用于 COX-2,而不作用于 COX-1 的消炎止痛剂、称「COX-2 抑制剂」,如此即可有消炎止痛的治疗作用、但避免了伤胃肠等副作用。第二型的环氧化酶抑制剂可说是医药界止痛剂的新突破。主要Celebrex(celecoxib,希乐葆)、Arcoxia (etoricoxib,万克适)、Meloxicam (Mobic, 骨敏捷)、Nimesulide (Mesulid, 每舒宁)等。它们具有良好的抗炎、镇痛疗效,但较少出现传统非类固醇类抗炎药所诱发的溃疡和上消化道出血等胃黏膜不良反应,也不具有抑制血小板功能的作用。
  然而由于 COX-2 抑制剂在阻断全身性前列环素产生的同时,并不能抑制血栓素 A2 生成,可能促进血栓形成而增加心血管不良事件如心肌梗死的发生。因为许多病人长期使用,增加心脏血管疾病的发作以及中风的风险, 2004 年美国默克药厂宣布上市 5 年的止痛剂 COX-2 抑制剂「伟克适」Vioxx 黯然下市,还达成总额四十八亿五千万美元的赔偿协定。


实验3: 水平律动的心脏保护效果被选择性COX—2阻断剂抑制


  我们再看另一个使用第二型的环氧化酶的实验,系兰诺 Lozano H 的研究设计与上述巴敦古研究类似,26 只小猪,但成三组,一组接受Inodmethacin,一组接受 COX-2 抑制剂 celecoxib,另一组当对照组。接着使用电击使老鼠到心室颤动阶段,经过 3 分钟未处理,然后两组都接受水帄律动 15 分钟及心肺苏醒术救回。发现回到自发性血液循环 3 小时的对照组有 90%(9/10 只),而接受 COX-2 抑制剂 celecoxib 的一组有 87.5%(7/8 只),打 Inodmethacin 组则只有 37.5% (3/8 只) (p=0 .01) 。
   三组在血液动力学上倒是没有差异,但在恢复自发性血液循环后 3 分钟检查,但使用环氧化酶抑制剂的两组的心脏与腻部的局部血流量都减少。
   但检验代表心肌受损的心肌酵素指标 Troponin I 时,与对照组比,增加最多却不是 Inodmethacin 组,而是 COX-2 抑制剂 celecoxib 组,高达 9 倍。


为什么会如此呢?


  原来是因为 COX-2 则会促使前列环素 prostacyclin (PGI2)的生成,前列环素是一种强效的血管扩张剂,并会抑制血小板的凝集。而 COX-2 抑制剂 celecoxib 抑制了前列环素的生成,对于心脏来说,就是收缩血管、降低血流与氧气供应,所以虽然存活率与对照组差不多,但心脏受伤的严重度反而更高。(108)
  从此研究可以清楚知道为什么美国默克药厂的止痛剂 COX-2 抑制剂「伟克适」Vioxx 会黯然下市,也了解正在使用水平律动改善他们心血管疾病患者必须小心使用止痛剂,否则水平律动的心脏血管保护效果会减少。

实验4: 水平律动产生抗血栓的tPA及D-二聚体


  亚当敦(Adams JA)另外一个小猪实验,则显示不仅是增加一氧化氮,水帄律动还可以增加血液纤维溶解的活动。一共18只小猪麻醉插管后分成两组一组当对照组,一组接受以+/-0.4 g,每分钟180次的水帄律动60分钟,每30分钟抽一次血,观察到第3小时结束
  水平律动组的小猪在律动后,除了的血中亚硝酸盐(serum nitrite), 前列环素(prostacyclin),第二型前列腺素(PGE-2)增加外,还有「组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂」(tissue-type plasminogen activator,tPA)抗原浓度与活力的增加;以及 D-二聚体(D-dimer)的增加。但水平律动后并不会影响肾上腺素(epinephrine), 新肾上腺素(norepinephrine), 皮质醇(cortisol) 及血管凝结因子(coagulation factors)浓度。(11)
   此研究接受水平律动的小猪血中的「组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂」tPA浓度增加15倍(0.7到10.7 ng/ml , p<0.001);停止律动180分钟后仍比开始律动前高3倍(2 vs 0.7, p<0.05)。tPA的活性则在律动时增加4.4倍(0.59到2.6, p<0.05),到180分钟恢复正常。
  所谓「组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂」(tPA)是一种由血管内皮细胞分泌的蛋白质,是一种酵素,主要的功能是将血液凝结过程中的「血纤维蛋白溶解酶原」转化成「血纤维蛋白溶解酶」,加速血纤维蛋白溶解;如果提升此酵素即可以降低身体血管的血栓或栓塞。研究也分析对抗tPA的「血纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂」(PAI),律动并不影响PAI浓度。

  而「D-二聚体」(D-dimer)是当纤维蛋白被纤维溶解酶分解后的片段,所以是一种血栓分解后的下游产物,可见水平律动的确有纤维蛋白被「血纤维蛋白溶解酶」溶解,也表示水平律动的确可帮忙抑制血栓,而且分解血栓的形成。
   简单来说,水平律动后小猪体内产生tPA此酵素来加速血纤维蛋白溶解,抑制身体的血栓的形成。这对于已经有危险因子,容易心肌梗塞或腻血管栓塞的病人十分重要,透过水平律动的协助,可以刺激产生tPA并活化它,预防他们血栓梗塞并发症。 
 

实验 5: 水平律动刺激内皮产生保护心血管及细胞的肾上腺髓质素。


  除了刺激血管内皮细胞释出一氧化氮与第二型前列腺素外,水帄律动还可以刺激另一种保护心脏血管及保护细胞的特殊物质称为「肾上腺髓质素」(Adrenomedullin)。此物算是新的荷尔蒙,到 1994 年才被发现。它分子很小,是一种胜肽类激素,只有 52 个氨基酸。主要的作用是降低血压,维持血管张力,但是不仅于此,肾上腺髓质素存在全身四处,不进入血中,只作用在自己或邻近细胞,与一氧化氮类似,是一种旁分泌与自分泌类型的荷尔蒙。在人体,「肾上腺髓质素」是最强的内在血管松弛剂(53),除了调控血管张力外,它还可以向上调节血管新生,及强化细胞对于氧化压力及缺氧的伤害,所以可改善高血压、心肌梗塞、腻缺氧等心血管疾病。(100)
  西班牙科学院的马丁尼兹医师(Martínez A)利用 12 只健康的老鼠实验,一组给予水平律动 1 小时或 3 小时,另外一组没有律动当对照组。在律动前与律动后 3 小时抽血检查。马丁尼兹发现在律动后 1 小时后平均血压明显下降,从 115 掉到 90 (p<0.01)。而血中肾上腺髓质素在律动后马上升776pg/ml 到 1160 pg/ml,而且一直维持,到第 3 小时浓度更高1584pg/ml(p<0.01)。这证明水平律动可以透过增加血管内的脉动血流增加血管内皮剪力而刺激内皮分泌「肾上腺髓质素」。 (114)
  研究指出肾上腺髓质素的上述作用顸经由一氧化氮来媒介,也就是需要一氧化氮的存在。(164) 而水平律动可以同时产生内源性的 一氧化氮及肾上腺髓质素,可说是保护心脏血管的利器。 一氧化氮——松弛血管,增加组织灌注。前列环素——扩张血管,抑制血小板凝集。第二型前列腺素——调解免疫反应,放松血管帄滑肌。组织型血纤维蛋白溶解酶原活化剂——加速血纤维蛋白溶解,抑制血栓。 肾上腺髓质素——降低血压,维持血管张力,参与帄滑肌细胞的增生、分化、迁移及凋亡 。

表1 水平律动后产生的激素与作用


实验 6: 水平律动刺激产生血管新生成长因子


  田务拓(Rokutanda Taku)是日本熊本大学教授,他结扎28老鼠的后脚股动脉,然后分成水平律动组与没有律动组观察。律动组给与 150 cpm,每天 45 分钟的水平律动共 7 天。结果发现水平律动组老鼠接受结扎缺氧后脚的血流,比对照组明显增加。原因除了因为平律动可以刺激一氧化氮合成酶的制造增加,还有血管新生成长因子的表现(angiogenic growth factor expression)也明显增加,水平律动可以在受伤缺氧的后肢骨骼肌,向上调节细胞核制造与血管新生有关的蛋白质 vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor 2 (FGF2), stromal cell–derived factor 1α 及 platelet-derived growth factor-B (PDGF-B) 都在一次水平律动后即明显提升,7 天的律动则有提高趋势。这些血管新生成长因子在先天缺乏内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的老鼠身上就看不见,可见血管新生成长因子的生成是透过内皮型一氧化氮合成酶讯息路径。(153)


实验 7: 水平律动调节心脏钙离子通路


  钙离子在心脏细胞收缩上扮演十分重要的角色,所以非常重要,失常时就会引貣心肌细胞的缺氧伤害。系佩兹医师(Jose J Lopez)是波士颁布礼根医学中心( Brigham and Women's Hospital)医师,他想进一步了解为什么在心脏停止时水平律动可以保护心肌。他将 30 只老鼠分成两组,一组当对照组,另一组接受每天 1 小时的水平律动共 8 天。接着让两组老鼠暴露在缺氧低糖情况下 30 分钟,然后取出老鼠的心肌细胞分析。他发现缺氧情况让心肌细胞静止膜电位(resting membrane potential)去极化对照组降低 21%而律动组只降低13%(p<0.05);而因缺氧引貣的细胞钙离子过度负荷[Ca2+]i overload,则律动组明显对照组降低 50%(p<0.05)。使用 L-NAME 则上述作用消失。
  可见水平律动对于心肌缺氧的保护作用部份是透过改善「细胞间的钙恒定性」 (Intracellular calcium homeostasis),这包括降低静止膜电位去极化及降低钙离子过度负荷。而这部份是透过一氧化氮合成的路径。也就是说水平律动也会透过内皮型一氧化氮调节或关闭心脏肌细胞肌桨膜(sarcolemmal)的 RyR2 (Ryanodine receptor 2) 钙离子通路。透过这些作用,可以调节细胞膜的去极化,并达到细胞内钙平衡,保护心脏细胞,预防心脏缺氧伤害。(107)

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