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第五章 水平律动是一氧化氮制造机

上一章我们介绍一氧化氮不足时,对于健康者会导致心脏血管疾病;对于已经有心血管疾病者,则会加速动脉硬化、发炎、栓塞与动脉粥状硬化,恶化原来的心脏血管功能。水平律动有效是否因为它可以刺激人体增加一氧化氮的制造呢?有充分的临床实验证据吗?而一氧化氮制造的机转又是什么?      
  本章就已经发表于重要期刊的研究,来讨论水平律动与一氧化氮两者的紧密关系。这20多年来,水平律动与一氧化氮的研究十分透彻,不仅有体外细胞实验、动物实验,还包含基因研究与临床实验,本章包含 13 篇研究证据。我们可以看到在水平律动后一氧化氮含量比未律动前增加达 8-10 倍,「内皮型一氧化氮合成酶」增加 3.6 倍,而内皮型一氧化氮合成酶的讯息 RNA 增加 1.5 倍,学者也确定水平律动刺激血管内皮细胞产生一氧化氮是透过细胞内的 PI-3K 依赖途径。
  小猪研究显示当注射「一氧化氮合成酶抑制剂」时,体内一氧化氮会明显减少。但小猪如果有接受水平律动则可以恢复被药物抑制的一氧化氮生产,使得血压,肺动脉血压,及血管阻力都明显下降。乌亚喜博士则证实水平律动,老鼠心肌细胞的细胞核内负责制造的「内皮型一氧化氮合成酶转录基因」明显增加;如果中止律动,到第 1 到 3 天后才下降。
  令人兴奋的是这些被活化的一氧化氮酶的提升一氧化氮效果可以维持到水平律动停止后二十四小时,表示水平律动只要一天一次就够了。另一篇研究则发现 45 分钟的水平律动,对于心血管释出一氧化氮的效果相当于 45 分钟的中等强度的运动效果,而且没有氧化压力的困扰,对于正常者,是没时间运动的一种替代方法,对于腻心血管疾病患者、运动困难与无法运动者,则是理想的替代方法。
  除了吸入一氧化氮,水平律动是增加一氧化氮的利器。由于吸入一氧化氮有许多限制与危险,临床上使用极少,而水平律动制造的一氧化氮量甚至超过吸入一氧化氮,又安全无虞,所以可以说「水平律动是人体自然的一氧化氮制造机」。

  水平律动是否真的会在人体中增加一氧化氮的制造吗?有充分的临床实验证据吗?如果是,它会制造那一型的一氧化氮?而一氧化氮制造的机转又是什么?水帄律动在此部份的研究十分透彻,包括有体外细胞实验、动物实验、基因研究与临床实验。

(一) 体外细胞实验

实验 1:水平律动后一氧化氮增加 10 倍

  全身水平律动可以增加血流量,血流增加,剪力跟着增加,同时增加血管壁的剪应力,剪应力则会刺激血管内皮细胞产生一氧化氮。亚当敦 (Adams JA)分离猪的主动脉来做实验,首先它将剥离的猪的主动脉接受水平律动后,然后与未律动前比较,观察到在猪的主动脉内皮组织中,在水平律动后一氧化氮量比未律动前增加达 10 倍。(102)

实验 2:水平律动后内皮型一氧化氮合成酶增加

  吴亨博士(Heng Wu)想要了解一氧化氮是如何被控制与释出的。他也使用猪的主动脉内皮细胞做实验,发现水平律动的讯息转导途径是透过正向调控「内皮型一氧化氮合成酶」(eNOS)。水平律动后会增加内皮型一氧化氮与磷酸化内皮型一氧化氮合成酶(eNOS,p-eNOS),此两者的增加都是透过活化细胞内的 Akt/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 路径。(211)  

实验 3:制造一氧化氮相关的基因蛋白质表现受与血流剪力大小影响

  怀孕时胎盘的动脉血流会增加很多,李(Li Y)利用羊的胎盘动脉来做研究。他使用不同的血流剪力来测试胎盘动脉内皮细胞产生一氧化氮的能力。这些脉动血流 分别为 10, 15, 及 25 达因 dynes/cm2 的剪力持续 24 小时,然后观察一氧化氮,内皮型一氧化氮合成酶 eNOS 及内皮型一 氧化氮合成酶的讯息 RNA (eNOS mRNA)及 eNOS 蛋白质表现。
  他发现这些制造一氧化氮相关的基因蛋白质表现都与血流剪力大小呈现递增关系(p<0.05)。在使用 25 因 dyne/cm2 剪力时,一氧化氮增加8倍,「内皮型一氧化氮合成酶」增加 3.6 倍,而内皮型一氧化氮合成酶的讯息 RNA (eNOS mRNA) 则增加 1.5 倍。他并 确定水帄律动刺激血管内皮细胞产生一氧化氮的机转是透过细胞内的 PI-3K 依赖途径(102)。

实验 4:水平律动后制造一氧化氮频率 150 下最强


  高雄医学大学复健科陈嘉炘医师使用人类脐带静脉内皮细胞,透过 20 分钟水平律动,发现细胞内皮型一氧化氮合成酶 RNA 大量增加,并发现一氧化氮制造明显增加,他利用不同频率去刺激,发现最有效的水平律动频率为每分钟 150 下。(48)

(二) 动物实验

实验 5:水平律动后小猪一氧化氮被抑制再生产

  但是细胞实验需要动物与人体实验再进一步来证实。亚当敦医师使用小猪来做实验,他给猪注射一种药 N(G)-nitro-l-arginine methyl ester (L-NAME),此药是一种一氧化氮合成酶抑制剂,正常的猪打过此药后,体内的一氧化氮就会明显减少。他将猪分成两组,一组接受水平律动,另一组没有。然后给予施打不同剂量的 L-NAME,从每公斤 1, 3, 10, 30,到 100 毫克。他发现有接受水平律动的小猪,无论血压,肺动脉血压,及血管阻力都明显下降,而且与 L-NAME 剂量呈现正相关。可见透过水平律动后,可以恢复被药物抑制的一氧化氮重新生产。这证明水帄律动不仅在试管内制造一氧化氮,也可以在活的生物体内制造。(10)

实验 6:水平律动后老鼠的内皮依赖型一氧化氮增加   

  乌亚喜博士(Arkady Uryash)则是以老鼠做实验,证实全身水平律 动与血管扩张作用息息相通,原因在于增加血管中的一氧化氮浓度。而一氧化氮浓度会增加,是因为「内皮依赖型一氧化氮合成酶(eNOS)」被活化,而一氧化 氮合成酶被活化路径是透过细胞内的 PI3K 讯息传递路径Akt/phosphatidylinositol 3-kinase。(196)  

实验 7:水平律动后小猪的血中硝酸盐增加6倍

  亚当敦以小猪做研究,以血中硝酸盐(nitrate)浓度来代表体内自然产生的一氧化氮浓度,发现在使用水平律动后 1 小时的浓度是对照组的 5.7 倍(28 到 160, p<0.01),而且不会很快消失,持续到第 4 小时,还能维持一样 6 倍的浓度(28 到 163, p<0.01)。(11)

实验 7:水平律动制造内皮与神经型但不是诱导型一氧化氮

  但一氧化氮有三种,到底水平律动是刺激那种一氧化氮的分泌呢?亚当敦医师使用 15 只小猪实验,分成两组,一组当对照组,一组则接受1小时水平律 动。之后取出小猪的心脏,检查他们的心肌内膜细胞。他发现与对照组比较,律动组的小猪心肌内膜细胞的内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)增加 2.3 倍; 磷酸化内皮型一氧化氮合成酶(phosphorylated eNOS)增加 6.6 倍;神经型一氧化氮合成酶(nNOS)增加 3.6 倍。然而诱导 型一氧化氮 iNOS 则没有改变。
  另外它也注意到水平律动刺激一氧化氮合成酶路径蛋白 Akt 增加 2.4 倍,与磷酸化 Akt (p-Akt) 增加 3.9 倍。可见水平律动可是一种有效刺激产生内皮型及神经型一氧化氮合成酶,让心脏获得利益的非侵入性的有力方法。(17) 吴亨(Heng Wu)以 26 只老鼠实验,再次证实水平律动 1 小时后,内皮细胞的一氧化氮合成酶(eNOS),及神经元一氧化氮合成酶(nNOS)及它们上游的蛋白质与讯息 RNA 都增加。(210)
  上述的研究还告诉科学家水平律动并不会刺激诱导型一氧化氮 iNOS 产生。这可是好消息!因为研究显示诱导型一氧化氮 iNOS 不仅没有保护心脏血管作用(Wu D, 2007)。事实上它是破坏王,它存在的目的不是保卫,而是攻击,攻击外来的侵略者如细菌病毒,因此也会误伤健康细胞。所以水平律动只增加两位妈妈是完美结果。相对于杀手级的诱导型一氧化氮,内皮型及神经型一氧化氮却是心血管的守护神,可以在心脏有压力、缺血、灌注不足、心肌梗塞时,保护心脏。而内皮型一氧化氮还可以调解平衡交感副交感神经节,抑制心脏的肥大,并扩张血管与促进血管新生,协助心肌组织的修补。
  所以比利时天主教鲁汶大学教授梅逊 Paul B Massion 结论道:「许多治疗心脏衰竭的药物之所以有效是由于内皮型一氧化氮媒介的结果。所以透过某些策略,增加内皮型一氧化氮可以提供一种崭新的无药心脏治疗的领域。」 (116) 从上面实验,水平律动可说是产生内皮型与神经型一氧化氮,最有效的非药物策略。  

(三)基因研究

实验 8:水平律动增加内皮型一氧化氮合成酶转录基因

  然而对于科学家讲,这仍然不够,乌亚喜博士希望能够直接看到控制内皮型一氧化氮合成酶的基因与 DNA 变化。他以 48 只受过水平律动老鼠来研究,除了对照组外,其他老鼠接受 1 天、4 天、8 天与 14 天每天一小时的水帄律动,结束后取出心肌细胞做研究。他发现这些老鼠心肌细胞的细胞核内负责制造的「内皮型一氧化氮合成酶转录基因」(eNOS gene transcription)在水平律动后,确实明显增加;如果持续律动,它的量更逐渐增加,到第 8 天时最高,然后才下降。乌亚喜还做了另一个实验,发现律动 4 天后,如果中止律动,那一氧化氮合成酶转录基因制造量在第 1 到3天后才下降,表示水平律动停止后一氧化氮的增加还可以维持 1-3 天。(197) 
  这是很重要的发现,除了此篇研究的原创性让它得以发表在著名的美国心脏学期刊循环(Circulation),更因为一氧化氮合成酶基因的强化表现可以改善左心室的功能,降低心肌梗塞后的心室肥大。(91)  

实验 9:水平律动余晖效应

  运动后,身体还会持续燃烧热量,此种效果称为「余晖效应」(afterglow),运动强度够时,运动余晖效应可延长代谢率达 12 小时。水平律动的一氧化氮制造效果也有「律动余晖效应」。吴亨(Heng Wu)以老鼠实验证实上述的效应。这些被活化的一氧化氮酶的提升一氧化氮效果的确可以维持到水平律动停止后二十四小时。而且参与的不仅是内皮细胞的一氧化氮合成酶(eNOS),神经元一氧化氮合成酶(nNOS)也参与其中。(Wu H, 2009)。此效果事实上让专家决定了水平律动机的使用频率,一天一次就会有效果。

(四) 临床研究

  做完细胞动物与基因研究后,最后一关就是人体的临床实验。水平律 动可刺激血管内皮细胞产生一氧化氮,产生舒张心脏的作用。但由于一氧化氮的存在时间太短,仅仅数秒,无法直接测量人体血中一氧化氮浓度。临床上研究血管内 皮细胞是否产生一氧化氮作用,通常使用「动脉切迹」(dicrotic notch)来替代。所谓的「动脉切迹」是指心脏收缩期结束,要进入舒张期时,由 于心室松弛,压力下降,主动脉或肺动脉压力会短暂稍微比心室压力高些。在心电生理图上出现一上升的波型,此称为「动脉切迹」。(图15 需要重画)



图15 动脉切迹与a/b比值



实验 10:水平律动让 a/b 比值提升,血管松弛

  如 果测量脉波的幅距再来除以舒张末期时的动脉切迹幅距,会得到一个指标称为「a/b比值」 (a/b ratio)。 a代表脉波高度,b代表在舒张末期时 动脉切迹的高度。「a/b比值」代表主动脉的舒缓程度,a/b比值越高,表示体内一氧化氮较多,血管比较松弛。萨克纳医师(Sackner MA)让一群 健康人与发炎疾病病人接受45分钟水帄律动后做研究。发现无论是健康或发炎的病人,他们的「a/b比率」都明显上升,而此作用在律动停止后五分钟才慢慢消 失。
  可见水平律动对于血管内皮细胞会持续刺激一氧化氮分泌与作用,使得血管放松,表现在动脉切迹降低而 a/b 比率提高。水帄律动提供一种对于健康人或病人都有效预防与治疗心血管疾病的方法。(159)(Sackner MA, Chest 2005 Jan)
比较一般运动与水平律动的一氧化氮分泌量
  若以运动强度来分,运动可以简单分成三级:轻度运动、中度运动与重度运动。强度一般是以人体的最高心跳来衡量,最高心跳就是使用 220 减去你的年龄岁 数。维持心跳最高心跳一半以下为轻度运动;在 50%~70%为轻度运动;在 70%~85%为重度运动。常见的中度运动像快走或慢跑(以每小 时 6-7 公里的速度)、骑脚踏车(以每小时 16-20 公里速度)、轻度羽毛球或双打网球。
  许多人都知道如果经常进行规律与适当强度的运动,可以改善他们的心肺功能,但不知道原因为什么?事实上,运动改善心肺功能也是因为刺激心血管内皮释出一氧化 氮,而一氧化氮降低血管阻力及增进心肺的能力。但太剧烈运动却不好,因为它也会产生许多有害的氧化压力。(82)然而水平律动却只是安静躺着的全身被动运动,如果拿来与运动比拼一下,结果会如何呢?

实验 11:水平律动释出一氧化氮效果相当于中等强度运动

  我们知道提早运动对于心肌梗塞后的病人非常重要,整合 48 个运动在这些病人的效果,发现可以降低总死亡率 20%,心脏死亡率 26%,总胆固醇降低14.3mg/dL,三酸甘油脂降低 20.4mg/dL,收缩压降低 3.2mmHg。(189)然而研究显示这些病人必须提早在手术或导管之后两周甚至更早就开始运动,而且至少持续 6 个月以上。(79) 从事中等强度以上的运动对于许多病人有现实上的限制与困难,而且研究显示运动必顸持续,否则在数周后,一氧化氮的血管扩张效果就没有了。(204)
  科学家使用心脉波来估计释出的一氧化氮松弛血管的效果。萨克纳用此方法研究轻中度运动(心跳增加 56%)与中重强度运动(心跳增加 67%)对于 a/b 比率的影响。他招募 14 位健康年轻人,做轻中度、中重度强度运动与单一一次水平律动,记录运动后的动脉切迹及「a/b 比值」。他发现轻度运动在人体对于动脉切迹与 a/b 比值没有影响。但是中重度运动与水平律 动一样,可以明显降低动脉切迹,而且提高 a/b 比值。此部份重度运动提升的值高过水帄律动的效果。水帄律动的效果约相当于中等程度的运动。然而两者的 难易却可说是天差地别。对于心脏疾病者要从事每小时 8-10 公里速度的慢跑 45 分钟的难度极高或根本做不到,而躺在水平律 动 45 分钟的则轻而易举。萨克纳另外还比较水帄律动与另一种被动自动脚踏车运动,发现后者完全不影响 a/b 比率。可见 45 分钟的水平律动,对 于心血管释出一氧化氮的效果相当于 45 分钟的中等强度的运动效果,由于不是剧烈运动也没有氧化压力的困扰,对于正常者,是没时间运动的一种替代方法, 对于运动困难与无法运动者则是理想的方法。(158)

实验 12:水平律动后扩张血管之1

  日本滋贺大学医院研究员松元(Matsumoto T)发现给予一般静坐工作健康人水平律动,每天45分钟,4周后使用血管超音波检查手臂肱动脉的「血流媒介血管扩张比例」 (flow-mediated dilatation),他发现在接 受律动后与开始前比较血管扩张增加15% (7.3%到8.4%,p<0.05),但没有接受律动或仅使用硝化甘油含片的对照组则没有改变。可见水平律动可以改善静坐工作者血管内皮功能,对于受到运动限制的病患,是一种替代主动运动的选择。(117)  

实验 13:水平律动后扩张血管之 2

  2013年高濑凡帄医师与京都的小谷田心脏医院(Iruma Heart Hospital)永田雅宜教授(Nagata Masayoshi)利用一种新的仪器再进一步研究,他们找来 20位年轻人研究水平律动与心脏自律神经系统关系。发现透过45分钟的水平律 动心跳可以降低7.5% (66到61,p<0.05);「肘动脉内皮功能」 (brachial artery endothelial function,BAEF)指针「血流媒介的血管扩张比例」(FMD%) 更明显进步 66% (6.43%增加到10.67%, p<0.05);到最大血管扩张时间进步 27%(从67秒到49秒,p<0.05);血流媒介 的血管扩张面积更进步127%(从4.5 到10.2, p<0.05)。(187)

比较外来的与内在产生一氧化氮


  一氧化氮虽然对于心血管非常重要,然而一氧化氮在体内不是浓度越高越好。我们已经提过一氧化氮的「天使与魔鬼」的两种面貌。太多太少,对身体都不好,会导致 细胞的死亡,所以量要适当,才能保护心脏血管。(Mohan P, 1996) 内皮细胞在适当的一氧化氮浓度时凋亡会降低,但当浓度太高太低会增加内内 皮细胞凋亡,这称为一氧化氮对于内皮细胞的「双相调控性」 (biphasic regulation)。(164)
  临床上有「吸入型的一氧化氮」治疗,这是吸入外来的一氧化氮,这些罐装的一氧化氮不容易受控制而有浓度过高,导致组织细胞受伤的可能问题。研究显示这种「外 源性的一氧化氮」在初期会松弛血管,但接着对心脏收缩力却会产生负面效应(negative inotropic effect),反而可能加重心脏病。 (89) 另外,研究也指出吸入「外源性的一氧化氮」只会选择性的扩张肺部动脉,但对于全身其他系统的动脉并没有甚么效果。所以临床上,除了治疗肺动脉高 血压外,医师并不会处方吸入一氧化氮来治疗心脏血管疾病。
  身体自然产生的「内源性一氧化氮」,因为在体内生产与代谢都受到精密控制,不会产生「外源性一氧化氮」的副作用。心脏血管疾病患者的问题在于「内源性一氧化 氮」不够,所以要增进健康还是必顸想办法增加身体本身产生的一氧化氮。最有效的方式是增加血流量与血管内皮剪力,除了规律运动外,「全身水平律动」是唯一有充分医学证据的方法!

  从以上实验,可以证实我常对学生说的一句话,「水平律动可说是人体自然的一氧化氮制造机」。

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