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第四章 一氧化氮与心脏血管疾病

本章主要讨论原本认为是有毒气体的一氧化氮,如何经过炸药硝酸甘油的发现,变成人体中不可或缺、管理人类血管循环系统的气体荷尔蒙。三位研究一氧化氮的学者并于 1997 年获得诺贝尔医学奖。一氧化氮主要的作用为松弛并扩充血管,增加氧气灌注的作用,研究指出可以使健康人的冠状动脉扩张 14%,而冠状动脉血流量增加 19%。但它在人体的血液循环系统好处不仅如此,它还可以

(1) 降低血小板凝集;

(2) 降低白血球沾黏血管内壁;

(3) 抑制血管内皮肌肉细胞增生与分裂;

(4) 抑制膞原蛋白形成。也就是说一氧化氮还能够降低血管栓塞、发炎,管壁肥厚增升,与动脉粥状硬化。


   事实上,人体制造3种一氧化氮:「内皮型」一氧化氮:影响心脏血管最大,由血管内皮制造,数量最多;神经细胞产生的「神经型」一氧化氮:神经与心脏制造,也可影响心脏血管功能;第三种由免疫细胞产生的「诱导型」一氧化氮:抵抗入侵的病原体,但它的自由基也会伤害健康细胞。水平律动会帮忙人体制造前两种一氧化氮。
   一氧化氮与健康息息相关。体内一氧化氮降低就会产生心脏血管问题。有糖层病、血管动脉粥状硬化、高胆固醇、抽烟、高血压或心脏衰竭者,他们体内的一氧化氮都不足,所以使得血管无法维持血管张力与内皮功能,并且加速恶化心脏血管功能。而已经有冠状动脉及其他动脉问题病人,他们的血中一氧化氮更少,而且血管平滑肌对于一氧化氮的扩张反应也变差;不足的一氧化氮还会刺激内皮产生「内皮素」(endothelin),此物会强烈收缩血管、刺激血管平滑肌增生,造成动脉粥状硬化的结块及严重发炎反应,并加速低密度脂蛋白的氧化,形成泡沫细胞及动脉硬化。也就是说一氧化氮的减少会破坏内皮的平衡,并启动、加速及恶化血管动脉粥状硬化的临床表现。
  而水平律动则可以增加血流量,提升的血流会对血管内皮产生强的剪力,内皮细胞接受到这种规律强大的剪力时,会产生大量的内皮型与神经型一氧化氮,逆转上述现象,改善心脏血管功能,促进人体健康。


蓝色小精灵


  水平律动的卓越表现主要归功于它可以在人体内制造一氧化氮,所以要了解水平律动前,要花点时间介绍这个独特的气体。一氧化氮很像卡通「蓝色小精灵」(Smurf),Smurf 这字除了指小不点、鬼灵精外,在网络世界还表示装傻的玩家,这两点可说精确的描绘一氧化氮在人体的表现。一氧化氮结构很简单,由一氧一氮组成,化学式NO,分子量30,在标准状况下为无色气体,液态或固态时则为蓝色。


魔鬼与天使


  由于一氧化氮带有自由基,使得它的化学性质非常活泼。空气中有 78%氮气及 21%氧气,一氧化氮在空气中原本不存在。但在高温情况下,如排气管附近,氧气与氮气会反应结合而产生一氧化氮。一氧化氮排出后会很快和空气中的氧气形成二氧化氮。但在强光下,二氧化氮又会形成一氧化氮与臭氧。混合形成的有毒的气体、污染空气并造成酸雨。所以一氧化氮在环保界可说是恶名昭彰的环境污染元凶。
  大量的一氧化氮进入人体时很麻烦,因为它会与红血球一见钟情。一氧化氮对血红素的亲合性是氧气的 40 万倍,是所有能与血红素结合的物质中最快速的。遇到血红素时即形成「亚硝酰基血红素」,导致一种「变性血红素」 (methemoglobin)的产生,这种变性血红素无法携氧,因此会导致身体缺氧。另外一氧化氮也是强氧化剂,在和氧气作用后可产生NO2、N2O2 等具有自由基的强氧化物,攻击身体;或与水产生亚硝酸及硝酸,可以造成急性肺水肿,或是酸性间质性肺炎等等疾病。
  这样有毒的物质,这二十年却历经天蚕变,成为医界的宠儿,突然从魔鬼化身为天使,成为人体内的中不可或缺的「气体荷尔蒙」,也成为全世界各国核准的新药,这里面有段十分曲折有趣的故事。


吃火药的诺贝尔


  意大利化学家索布列系(Ascanio Sobrero)于 1847 年发明硝酸甘油(Nitroglycerin),20 年后诺贝尔使用液态硝酸甘油发明火药,之后硝酸甘油一直与杀人爆破画上等号,没有人会想用硝酸甘油来治病。但在火药工厂有许多工人报告吸入硝酸甘油气之后,头痛发作但胸痛缓解。1878 年一位细心的医师慕瑞尔(William Murrell)于是在人体做实验,证实口服硝酸甘油可以降低血压、缓解心绞痛,并且将研究于 1879 年发表于著名的期刊《刺胳针》(Lancet)。有趣的是诺贝尔也是慢性心绞痛病人,在 1896 年死前几个月,他也被医师要求开始服用硝酸甘油。他写信给好友说:「命运之神在讽刺我吗?我竟得将自己发明的东西吞下去!」(205)。

藏镜人


  虽然如此,但是当时并不了解硝酸甘油有效的理由。1978 年,美国纽约南部州立大学医学中心教授系伯·佛契哥特(Robert Furchgott)在他实验室偶而发现「正肾上腺素」会收缩血管,而「乙酰胆碱」却可以舒张血管。接着他使用两种血管试验,一条是正常血管,一条是刮去内皮的血管,然后在两组血管中加入可以松弛血管的药物-「乙酰胆碱」。结果很令人惊讶,正常血管会舒张,而刮去内皮的血管却会收缩。
  这表示有某种物质是由血管内皮产生,那时他们还搞不清楚那是什么东东,所以泛称为「源自内皮的松弛因子」(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)。(78)原来硝酸甘油等物质可以导致血管扩张,也是因为启动「源自内皮的松弛因子」。
  过了8年后,由任职加州大学洛杉矶校的教授路易敦·伊格纳洛 Louis J. Ignarro 确定这些「源自内皮的松弛因子」原来是人体的蓝色小精灵:「一氧化氮」。(90) 会花那么久的时间找不出这位藏镜人,主要的原因在于一氧化氮十分顽皮,转眼就藏匿消失,它在人体从产生作用到消失的时间只有短短 6-30 秒钟。(138)(图 15)

图 15 一氧化氮


接棒控制:二级讯息传递物


  德州大学教授费瑞·慕拉德(Ferid Murad)医师也荣获诺贝尔奖,他的贡献在于阐释一氧化氮如何在身体产生松弛血管的作用。原来一氧化氮是一种讯息传递者,但它不是直接传递讯息,还必顸再透过第二位讯息号传递物,才有办法松弛血管。慕拉德发现一氧化氮的二级讯息传递物质是「环磷酸鸟苷」(cGMP)。原来一氧化氮到达血管帄滑肌时,会先活化「鸟苷酸环化酶」(guanylyl cyclase, GC),GC 活化后会促成「三磷酸鸟苷」(GTP) 去磷酸化并环化,形成「环磷酸鸟苷」(cGMP),而此项二级讯息传递物质则进一步活化蛋白激酶 G(protein kinase G)导致血管平滑肌的「肌球蛋白」 (myosin)松弛,松弛血管壁,完成一氧化氮的使命。 
  对于日渐严重的心脏血管疾病,此项重大的突破开启了预防与治疗的新纪元。三位不辞辛劳阐释一氧化氮机转与作用的科学家:佛契哥特、伊格纳洛及慕拉德果然于 1998 年荣获诺贝尔医学奖。他们研究证实(1)一氧化氮是由血管内皮细胞分泌,(2)主要的作用为松弛血管,增加血液与氧气的浸润,保护心脏血管。


  科学家现在已经知道,不仅是人类,一氧化氮是所有脊椎动物的「气体讯息使者」。讯息使者意思就是信差,传达讯息给器官。由于它们很小,生命很短,因此并无法走得很远,一氧化氮分泌出来后只能作用在自己本身的细胞上或邻近的细胞上,这种内分泌模式称为「自分泌」与「旁分泌」。但由于体内血管密密麻麻,所以到处都有一氧化氮信差。此信差可以扩张血管,降低血压,改善心脏血流与氧气供应,一氧化氮可说是心脏血管疾病的守护天使。


一氧化氮的三位妈妈 


  一氧化氮只有一种,但人体内她却有三位母亲。制造她的妈妈叫「一氧化氮合成酶」,「一氧化氮合成酶」有三种。第一位妈妈是由血管内皮细胞产生的「内皮型一氧化氮合成酶」(eNOS),这是最重要的来源,数量最大,影响心脏血管最大;第二位是神经细胞产生的「神经型一氧化氮合成酶」 (nNOS),协助细胞通讯及与原生膜联合,也可影响心脏血管,心肌细胞也可产生这种合成酶;前两位会持续产生一氧化氮,维护身体功能,差别只在生产的量与速度够不够。第三位由免疫系统的巨噬细胞产生,称为「诱导型一氧化氮合成酶」(iNOS),会射出一氧化氮的自由基,抵抗入侵的病原体。此型一氧化氮帄常不会制造出来,只有在细胞受到刺激后才会产生,缺点是产生过多时自由基也会伤害健康细胞。(85)

一氧化氮的功能

   一氧化氮可以(1)扩张血管及增加氧气灌注的作用,包括改善阴茎勃起的性功能;还可以(2)降低血小板凝集;(3)降低白血球沾黏血管内壁;(4) 抑制血管内皮肌肉细胞增生与分裂;(5)抑制膞原蛋白形成。这些功能可以降低血管的发炎,维持血管的功能,并增加氧气的输送。(210)  一氧化氮不足导致心脏病。


那一氧化氮对于血管张力影响有多大呢?


  研究显示一氧化氮可以使健康人(冠状动脉摄影正常且没有动脉粥状硬化的危险因子)的冠状动脉扩张 14%,而冠状动脉血流量增加 19%。对于冠状动脉摄影正常但有动脉粥状硬化的危险因子者,则血管对于一氧化氮的松弛反应会变得稍差。(139) 
  反过来说,如果健康人体内的一氧化氮降低,也很容易产生心脏血管问题。研究证明有糖层病、血管动脉粥状硬化、高胆固醇、抽烟、高血压及心脏衰竭者,他们体内的一氧化氮不是释出减少、制造合成出了问题,就是过度的被氧化代谢掉。反正体内的一氧化氮就是不够,一氧化氮不够时就会使血管内皮无法维持血管张力与内皮功能,并且加速恶化心脏血管功能 (62)。
  在已经有冠状动脉及其他动脉问题病人,正常人在运动或有心理、物理压力时会使血管扩张,但这群人运动或压力反而会导致血管收缩,而使得缺氧更严重。原因在于一氧化氮不够,而且血管平滑肌对于一氧化氮的扩张反应也变差;更糟糕的是,不足的一氧化氮浓度还会刺激内皮产生「内皮素」(endothelin),这是一种内皮产生的激素,具有强烈收缩血管、并会刺激血管平滑肌增生,而且移动入血管内膜造成动脉粥状硬化的结块。
  此外,不足的一氧化氮还会诱导体内发炎细胞素(cytokinin)的合成与释放,导致发炎反应,这反应会加速低密度脂蛋白的氧化,形成泡沫细胞及动脉硬化前趋物。另外,血小板在内皮的沾粘与凝集会因一氧化氮的不足而增加,而且还会释出血管壁的生长因子导致血管壁平滑肌的肥厚。
  对于已经有急慢性心脏缺氧问题者,一氧化氮缺乏时情况更糟。这些病人的微血管内皮更易受缺氧与低血流灌注的伤害。受伤的内皮限制了血管的扩张,而且容易因循环中的驱血小板物质而收缩,导致沾粘,发炎,活化血小板及释放氧化自由基分子导致局部的凝结效应形成微血栓,恶化缺氧心脏病,而一氧化氮的输注则可以解决上述问题。
  总之,一氧化氮的减少会破坏内皮的平衡,并启动、加速及恶化血管动脉粥状硬化的临床表现。(151)
内皮控制一氧化氮
  归根究底,一氧化氮存在的目的是为了维持血管的张力与适切的血流,但身体里负责此项重责大任的就是「内皮细胞」,一氧化氮只是它维持「血管恒定性」的大将之一。内皮细胞就像三国蜀国的主公刘备,手下不仅有孔明、关羽、张飞、赵云,还有其他可用的人才。下一章我们将深入讨论水平律动与一氧化氮的关系,第六章则将仔细介绍内皮细胞,这才是真正「管理人体心脏血管健康的总部」。

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